BioMarin制药公司近日公布了基因疗法valoctocogene roxaparvovec（valrox，BMN270）单次输注治疗重度A型血友病成人患者3期GENEr8-1研究的积极结果。这是迄今为止规模最大的血友病基因治疗3期研究，共入组了134例患者。所有患者均接受了单剂量valrox静脉输注，并完成了一年或更长时间的随访。来自这项关键性的研究结果显示，valrox单剂量治疗1年，平均年化出血率（ABR）降低84%、平均因子VIII使用率降低99%。此外，在关键临床疗效终点方面，valrox单剂量治疗优于因子VIII预防性治疗。
A型血友病也被称为因子VIII（FIII）缺乏或经典血友病，是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X连锁遗传病，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官中，长期可导致残疾。目前，重度A型血友病的护理标准是每周2-3次静脉输注凝血因子VIII的预防性治疗方案。
valrox是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，通过单次输注，治疗重度A型血友病患者。该疗法通过向患者体内递送凝血因子VIII功能基因，恢复VIII的产生，从而消除或减少静脉VIII输注需求。
valrox有潜力成为全球首个血友病基因疗法。目前，valrox正在接受欧盟EMA的加速评估。如果获批，valrox将标志着A型血友病治疗的一个重大里程碑，这种开创性的疗法，有潜力使患者实现“一劳永逸”的治疗效果。
valoctocogene roxaparvovec（valrox，BMN270）
此次公布的新数据，包括所有受试者的年化出血率（ABR）和年化因子VIII利用率的更多细节，以替代因子VIII的国际单位/千克/年（IU/kg/年）表示。在GENEr8-1研究的所有患者中（n=134），超过90%的患者年化出血率（ABR）为零、或在接受valrox治疗第4周后低于基线水平。
此次公布的新数据，还包括接受valrox治疗后因子VIII利用率的信息。在一项非干预性基线观察研究中预先指定的一组既往患者（rollover population，滚动人群/展期人群，n=112）中，在使用valrox治疗第4周后，平均年化因子VIII利用率与基线水平相比下降了99%，从基线水平3961.2（中位数：3754.4）下降至56.9（中位数：0）IU/kg/年（p值<0.001）。
如2021年1月公布的顶线结果所述，GENEr8-1研究中预先指定的展期人群（N=112）的数据（平均随访71.6周）表明，在预先指定的ABR初步分析中，通过每例患者的最后一次评估计算得出，单剂量valrox将平均ABR显著降低84%，从基线前瞻性收集的4.8次出血/年（中位数：2.8）降低至0.8次出血/年（中位数0.0）（p值<0.001）。此外，平均年化因子VIII输注率从135.9次/年（中位数：128.6）下降至每年2.0次/年（中位数：0.0）（p值<0.001）。
GENEr8-1研究中，接受单剂量valrox治疗后，患者还经历了内源性因子VIII表达有临床意义的增加。在输注valrox后第一年末，通过显色底物（CS）分析法测定，在改良意向治疗（mITT）人群（N=132）中，患者内源性因子VIII的平均表达水平从估算基线1 IU/dL显著增加到42.9 IU/dL（中位数：23.9）（p值<0.001）。观察到的出血事件消除、因子VIII使用和输注率的降低，支持了单剂量valrox治疗的显著临床益处。
在数据截止日期前，单剂量valrox治疗后至少2年的mITT人群子集（N=17）中，因子VIII的表达从第一年末的平均值42.2IU/dL（中位数：23.9）下降到第二年末的24.4 IU/dL（中位数：14.7）、止血效果持续。
GENEr8-1研究的首席调查员、坎皮纳斯大学Margareth C. Ozelo博士表示：“在这项关键性的研究中，52周及以后的出血控制证明了基因治疗在严重血友病A的治疗中可以发挥重要作用，并有可能创造一种新的治疗范式。令人鼓舞的是，在这项研究中，观察到有意义的内源性因子VIII表达，出血和因子VIII输注减少。这些关键结果增加了不断增长的数据，增加了对基因治疗随时间推移的安全性和有效性的理解。”
BioMarin全球研发总裁Hank Fuchs表示：“从我们的valrox方案开始，我们的目标仍然是根据出血控制方面未得到满足的需求，推进严重A型血友病患者的治疗选择。目前针对A型血友病A的预防性治疗无法持续维持因子VIII水平，导致需要频繁、定期的输注，同时即使采用标准护理治疗，仍有持续、不可预测的出血，以及不可避免、不可逆的关节损伤的风险。这些数据建立在一个潜在变革性治疗方案的基础上，解决了严重A型血友病的根本原因。”
安全性方面，暂时使用皮质类固醇（或替代性免疫抑制剂）来控制ALT升高可能会出现常见的类固醇相关副作用。ALT升高是最常见的不良事件（AE）。总的来说，79%的患者按照方案接受了皮质类固醇作为ALT升高的治疗。皮质类固醇治疗的平均持续时间为33周。总的来说，使用皮质类固醇的患者中，72%的患者报告的不良事件归因于皮质类固醇使用，最常见的是痤疮、失眠、丘疹样变和体重增加。3例患者报告了由皮质类固醇引起的严重不良事件。29%的患者因禁忌症、副作用或皮质类固醇治疗不良或无应答而使用其他免疫抑制剂治疗ALT升高。没有发生4级ALT升高，也没有患者符合Hy’s法则（Hy’s Law）关于药物性肝损伤的标准。
原文出处：
BioMarin Announces Oral Presentation of Positive One-Year Results from Phase 3 Pivotal Trial with Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy in Adults with Severe Hemophilia A at International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2021 Virtual Congress