A型血友病基因疗法!大规模3期临床:valrox单次输注1年后,年化出血率降低84%、年化因子VIII使用率降低99%!

BioMarin制药公司近日公布了基因疗法valoctocogene roxaparvovec(valrox,BMN270)单次输注治疗重度A型血友病成人患者3期GENEr8-1研究的积极结果。这是迄今为止规模最大的血友病基因治疗3期研究,共入组了134例患者。所有患者均接受了单剂量valrox静脉输注,并完成了一年或更长时间的随访。来自这项关键性的研究结果显示,valrox单剂量治疗1年,平均年化出血率(ABR)降低84%、平均因子VIII使用率降低99%。此外,在关键临床疗效终点方面,valrox单剂量治疗优于因子VIII预防性治疗。


A型血友病也被称为因子VIII(FIII)缺乏或经典血友病,是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X连锁遗传病,患者会反复发生持续或自发性出血,特别是在关节、肌肉或内脏器官中,长期可导致残疾。目前,重度A型血友病的护理标准是每周2-3次静脉输注凝血因子VIII的预防性治疗方案。


valrox是一种基于腺相关病毒(AAV)的基因疗法,通过单次输注,治疗重度A型血友病患者。该疗法通过向患者体内递送凝血因子VIII功能基因,恢复VIII的产生,从而消除或减少静脉VIII输注需求。


valrox有潜力成为全球首个血友病基因疗法。目前,valrox正在接受欧盟EMA的加速评估。如果获批,valrox将标志着A型血友病治疗的一个重大里程碑,这种开创性的疗法,有潜力使患者实现“一劳永逸”的治疗效果。

valoctocogene roxaparvovec(valrox,BMN270)


此次公布的新数据,包括所有受试者的年化出血率(ABR)和年化因子VIII利用率的更多细节,以替代因子VIII的国际单位/千克/年(IU/kg/年)表示。在GENEr8-1研究的所有患者中(n=134),超过90%的患者年化出血率(ABR)为零、或在接受valrox治疗第4周后低于基线水平。


此次公布的新数据,还包括接受valrox治疗后因子VIII利用率的信息。在一项非干预性基线观察研究中预先指定的一组既往患者(rollover population,滚动人群/展期人群,n=112)中,在使用valrox治疗第4周后,平均年化因子VIII利用率与基线水平相比下降了99%,从基线水平3961.2(中位数:3754.4)下降至56.9(中位数:0)IU/kg/年(p值<0.001)。


如2021年1月公布的顶线结果所述,GENEr8-1研究中预先指定的展期人群(N=112)的数据(平均随访71.6周)表明,在预先指定的ABR初步分析中,通过每例患者的最后一次评估计算得出,单剂量valrox将平均ABR显著降低84%,从基线前瞻性收集的4.8次出血/年(中位数:2.8)降低至0.8次出血/年(中位数0.0)(p值<0.001)。此外,平均年化因子VIII输注率从135.9次/年(中位数:128.6)下降至每年2.0次/年(中位数:0.0)(p值<0.001)。


GENEr8-1研究中,接受单剂量valrox治疗后,患者还经历了内源性因子VIII表达有临床意义的增加。在输注valrox后第一年末,通过显色底物(CS)分析法测定,在改良意向治疗(mITT)人群(N=132)中,患者内源性因子VIII的平均表达水平从估算基线1 IU/dL显著增加到42.9 IU/dL(中位数:23.9)(p值<0.001)。观察到的出血事件消除、因子VIII使用和输注率的降低,支持了单剂量valrox治疗的显著临床益处。


在数据截止日期前,单剂量valrox治疗后至少2年的mITT人群子集(N=17)中,因子VIII的表达从第一年末的平均值42.2IU/dL(中位数:23.9)下降到第二年末的24.4 IU/dL(中位数:14.7)、止血效果持续。

GENEr8-1研究结果(点击图片,查看大图)

GENEr8-1研究的首席调查员、坎皮纳斯大学Margareth C. Ozelo博士表示:“在这项关键性的研究中,52周及以后的出血控制证明了基因治疗在严重血友病A的治疗中可以发挥重要作用,并有可能创造一种新的治疗范式。令人鼓舞的是,在这项研究中,观察到有意义的内源性因子VIII表达,出血和因子VIII输注减少。这些关键结果增加了不断增长的数据,增加了对基因治疗随时间推移的安全性和有效性的理解。”


BioMarin全球研发总裁Hank Fuchs表示:“从我们的valrox方案开始,我们的目标仍然是根据出血控制方面未得到满足的需求,推进严重A型血友病患者的治疗选择。目前针对A型血友病A的预防性治疗无法持续维持因子VIII水平,导致需要频繁、定期的输注,同时即使采用标准护理治疗,仍有持续、不可预测的出血,以及不可避免、不可逆的关节损伤的风险。这些数据建立在一个潜在变革性治疗方案的基础上,解决了严重A型血友病的根本原因。”


安全性方面,暂时使用皮质类固醇(或替代性免疫抑制剂)来控制ALT升高可能会出现常见的类固醇相关副作用。ALT升高是最常见的不良事件(AE)。总的来说,79%的患者按照方案接受了皮质类固醇作为ALT升高的治疗。皮质类固醇治疗的平均持续时间为33周。总的来说,使用皮质类固醇的患者中,72%的患者报告的不良事件归因于皮质类固醇使用,最常见的是痤疮、失眠、丘疹样变和体重增加。3例患者报告了由皮质类固醇引起的严重不良事件。29%的患者因禁忌症、副作用或皮质类固醇治疗不良或无应答而使用其他免疫抑制剂治疗ALT升高。没有发生4级ALT升高,也没有患者符合Hy’s法则(Hy’s Law)关于药物性肝损伤的标准。


原文出处:

BioMarin Announces Oral Presentation of Positive One-Year Results from Phase 3 Pivotal Trial with Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy in Adults with Severe Hemophilia A at International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2021 Virtual Congress

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