2型糖尿病创新药！礼来GIP/GLP-1双重激动剂tirzepatide：降糖/降体重疗效优于注射用semaglutide!

礼来（Eli Lilly）近日宣布，评估双重GIP/GLP-1受体激动剂tirzepatide治疗2糖尿病头对头3期SURPASS-2临床试验的40周结果显示：在2型糖尿病成人患者中，与诺和诺德注射用semaglutide（司美格鲁肽，1mg，皮下注射，每周一次）相比，3种剂量tirzepatide（皮下注射，每周一次）在降低血糖（A1C）和体重方面均显示出优越性。这些结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），并在6月25-29日举行的美国糖尿病协会（ADA）第81届科学会议上公布。

此外，该研究还评估了一项预先指定的探索性复合终点（A1C水平≤6.5%、体重减轻≥10%、未出现血糖水平＜54mg/dL或严重低血糖的患者比例）。在3种剂量tirzepatide中，分别有32%（5mg组）、51%（10mg组）、60%（15mg组）的患者达到了这一复合终点，而1mg semaglutide治疗组为22%。该研究中，tirzepatide的总体安全性与公认的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类相似。在所有治疗组中，最常见的不良反应为胃肠道相关不良反应。

tirzepatide是由礼来开发的一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。semaglutide是诺和诺德开发的一款GLP-1受体激动剂，1mg是FDA批准注射用semaglutide治疗2型糖尿病的最高剂量。

SUPERSESS-2是评估tirzepatide治疗2型糖尿病5项全球注册研究中的第2项，所有这些研究都已经完成。礼来打算在2021年底前向监管部门提交完整的注册资料。

SURPASS-2试验的首席调查员、美国国家研究所医学主任Juan Pablo Frias表示：“与semaglutide相比，tirzepatide具有更好的降低血糖和体重效果。重要的是，接受tirzepatide治疗的患者中，许多患者在没有经历低血糖（＜54mg/dL）的情况下实现A1C的显著降低。这些发现是有意义的，目前我们正在继续评估这一潜在的新治疗方案对2型糖尿病患者的综合疗效和安全性。”

礼来糖尿病公司总裁Mike Mason表示：“在这项研究中，tirzepatide在控制血糖和减轻体重方面表现出了优异的效果，这2项指标都是衡量2型糖尿病患者健康状况的重要指标。作为糖尿病护理领域的领导者，礼来致力于为2型糖尿病患者提供创新的解决方案，包括这种双重GIP和GLP-1受体激动剂，它利用了2种肠促胰岛素的作用。”

SUPERSESS-2是一项为期40周的随机、开放标签试验，在2型糖尿病成人患者中开展，评估了tirzepatide与semaglutide作为二甲双胍附加疗法的疗效和安全性。这项研究共入组了1879例患者，这些患者的糖尿病平均病程为8.6年、基线A1C为8.28%、基线体重为93.7公斤。

该研究中，采用2种估量方式（疗效估量[Efficacy estimand]和治疗方案估量[Treatment-regimen estimand]）比较治疗差异。疗效估量（Efficacy estimand）是指在停止研究药物或启动抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症之前的疗效。治疗方案估量(Treatment-regimen estimand）则是指不管是否坚持研究药物或是否采用抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症的疗效。

结果显示，采用2种估量方式，研究均达到了主要终点和关键次要终点：全部3种剂量（5mg，10mg，15mg）tirzepatide均比semaglutide具有更好的降低血糖（A1C）和降低体重的效果。接受最高剂量tirzepatide（15mg）治疗的患者中，有92%的患者A1C＜7%（美国糖尿病协会[ADA]推荐的糖尿病患者治疗目标），而semaglutide治疗的患者中有81%的患者A1C＜7%。

疗效估量：

3种剂量tirzepatide在降低A1C和体重方面均优于semaglutide。具体结果为：

（1）A1C降低：-2.09%（5mg）、-2.37%（10mg）、-2.46%（15mg）、-1.86%（semaglutide）；（2）体重减轻：-7.8千克（-8.5%，5mg）、-10.3千克（-11.0%，10mg）、-12.4千克（-13.1%，15mg）、-6.2千克（-6.7%，semaglutide）；（3）A1C＜7%的患者比例：85%（5mg）、89%（10mg）、92%（15mg）、81%（semaglutide）。（4）A1C＜5.7%的患者比例：29%（5mg）、45%（10mg）、51%（15mg）、20%（semaglutide）。

治疗方案估量：

3种剂量tirzepatide在降低A1C和体重方面均优于semaglutide，有更高比例的患者实现A1C＜7%目标，10mg和15mg具有统计学显著差异，5mg没有达到统计学意义。具体结果为：

（1）A1C降低：-2.01%（5mg）、-2.24%（10mg）、-2.30%（15mg）、-1.86%（semaglutide）；（2）体重减轻：-7.6千克（5mg）、-9.3千克（10mg）、-11.2千克（15mg）、-5.7千克（semaglutide）；（3）A1C＜7%的患者比例：82.0%（5mg）、86%（10mg）、86%（15mg）、79%（semaglutide）。（4）A1C＜5.7%的患者比例：27%（5mg）、40%（10mg）、46%（15mg）、19%（semaglutide）。（5）＜54 mg/dL的低血糖事件（2级），在tirzepatide各个剂量组的发生率分别为0.6%（5mg）、0.2%（10mg）、1.7%（15mg），semaglutide组为0.4%。

在另一个探索性终点，所有3种剂量tirzepatide都使空腹血脂较基线水平发生了有利的变化。具体而言，在最高剂量tirzepatide（15mg）下：甘油三酯减少了24.8%，极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇减少了23.7%，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇增加了7.1%。