协和麒麟（Kyowa Kirin）近日宣布，已于7月27日在日本提交了bardoxolone methyl（bardoxolone，RTA 402）的新药申请（NDA），用于治疗Alport综合征（遗传性肾炎）。bardoxolone是一种小分子化合物，从Reata制药公司获得了许可，于2021年5月24日获日本厚生劳动省（MHLW）授予孤儿药资格（ODD），用于改善Alport综合征患者的肾功能，该药有资格进行优先审查。除了Alport综合征之外，bardoxolone治疗糖尿病肾病（DKD）患者的3期AYAME研究、治疗常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）患者的3期FALCON研究正在进行中。
目前，bardoxolone也正在接受美国FDA的审查，用于治疗由Alport综合征引起的慢性肾病（CKD）。FDA正按照标准的审查时间表对该药进行审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2022年2月25日。
Alport综合征是一种主要累及肾脏的遗传性疾病，可导致血尿、蛋白尿、肾功能下降。这是一种危及生命的疾病，尚无批准的针对性疗法，目前主要的治疗方法是旨在减缓肾功能下降的肾脏保护疗法。如果获得批准，bardoxolone有潜力成为第一种治疗Alport综合征的药物，可减缓患者肾脏疾病的进展。
bardoxolone是一种在研的、每日一次、口服Nrf2激活剂。Nrf2是一种转录因子，可诱导恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号的多个分子通路，促进炎症的消退，改善肾功能。在美国，bardoxolone被授予了治疗Alport综合征和常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的孤儿药资格（ODD）；在欧盟和日本，bardoxolone也被授予了治疗Alport综合征的ODD。
Alport综合征是一种罕见的遗传性CKD，由编码IV型胶原的基因突变引起。IV型胶原是肾脏肾小球基底膜的主要结构成分。Alport综合征影响儿童和成人，患者的肾脏逐渐失去从血液中过滤废物的能力，这可能导致终末期肾病（ESKD），需要进行慢性透析治疗或肾移植。在患有最严重疾病类型的患者中，25岁时透析率约为50%，40岁时透析率约为90%，60岁时透析率约为100%。目前，还没有药物被批准用于治疗Alport综合征引起的CKD。
bardoxolone NDA基于CARDINAL 2/3期临床试验的疗效和安全性数据，入组患者为12-70岁的Alport综合征患者，基线估算的肾小球滤过率（eGFR）为30-90 mL/min/1.73m2。该试验的3期部分是一项国际性、随机、安慰剂对照、双盲研究。试验中，患者按1:1的比例随机分配，接受每日1次口服bardoxolone或安慰剂。在开始给药后的第48、52、100、104周评估eGFR相对于基线的变化。结果显示：在每个时间点上，bardoxolone治疗组eGFR的平均值均显著高于安慰剂组，表明eGFR有临床意义的改善。此外，在日本开展的2期临床研究（TSUBAKI）中，采用菊糖清除法测定，接受bardoxolone治疗的患者eGFR有显著改善。
根据医药市场调研机构EvaluatePharma在年初发布的一份预测报告，bardoxolone上市后的早期销售预计很少，但在2024年将迅速达到重磅（10亿美元）地位，预计销售额为11.2亿美元，2026年将进一步加速至25亿美元。
原文出处：
Kyowa Kirin Announces NDA Submission of Bardoxolone Methyl (RTA 402) for Alport Syndrome in Japan