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内容摘要

先天性NAD+缺乏症是一种由DNA突变，影响人体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平降低的疾病，NAD+是所有细胞必需的化合物，人体缺乏NAD+会影响人类的发育。

患者在发育过程中伴有心脏、肾脏、椎骨和四肢的畸形。

导致这种疾病的基因突变尚未被完全破解，我们也不完全了解它们与疾病的表现和严重程度之间的关系，而这却对相关疾病的诊断和治疗至关重要。

最近Dunwoodie和澳大利亚新南威尔士大学的同事在《人类突变》杂志上发表了一项研究，他们发现了与先天性NAD缺乏症有关的新突变。

这些突变映射到涉及NAD+合成途径的三个基因，当酵母被引入该基因，会导致中度到重度的NAD+缺乏症，这类似于患病者的NAD+合成不足。

这些发现有助于查明NAD+合成途径发生改变的位置，可能有助于针对这些受影响的酶发展出治疗程序。

NAD+对人的发育至关重要

所有的哺乳动物，包括人类，在妊娠期间合成和使用NAD+的能力涉及了超过400个细胞反应，所以NAD+对人类胚胎的发育至关重要。这种NAD+是通过一种叫做犬尿氨酸原的途径从饮食中获得的蛋白质构建块L -色氨酸合成。

众所周知，犬尿氨酸原通路编码酶的三个基因——KYNU、HAAO和NADSYN1的突变会破坏NAD+的合成，并在患者体内发生心脏、肾脏、椎骨和四肢等多种畸形。

这些先天性NAD+缺乏症患者分别表现出不同的DNA突变，可能以不同的方式影响人类发育。

然而，并不是所有导致先天性NAD缺乏症的DNA突变都被发现，有关它们如何影响人类发育目前也不清楚。

研究发现影响NAD+生物合成酶的新突变

为了更好地理解干扰NAD+合成的基因突变与人类异常发育之间的联系，Dunwoodie和同事们观察了来自不同家庭的7名患者的突变，他们的发育缺陷反映了先天性NAD+缺乏症。

他们发现这些患者在编码犬尿氨酸原途径的酶的两个基因中有新的突变- 3-羟基氰酸酯3, 4-双加氧酶(HAAO)和KYNU酶(KYNU)。

研究人员发现三名患者的HAAO酶发生了突变，该酶参与从蛋白质构建块l -色氨酸中生成NAD+。

所有三名HAAO突变患者均表现出与之前发表的患者一致的缺陷: 影响心脏、椎骨、四肢和肾脏的发育畸形。

Dunwoodie和他的同事们还检查了四名基因突变的患者的KYNU酶，这种酶也参与了从色氨酸中合成NAD+。

患者表现出肢体缺陷、心脏异常和面部特征的改变，比如宽间距的眼睛、短脖子和宽鼻子——所有这些都是先天性NAD+缺乏症的特征表现。

基因突变并非生来平等

在这之后，Dunwoodie和他的同事们用计算机算法来预测这些DNA突变对他们身体编码蛋白质功能影响的严重程度。计算机程序可以预测这些DNA突变导致的高致病性，也即引起相关疾病的特性。

为了验证这些突变是否影响了NAD+的合成，研究团队将这些突变插入到酵母中，酵母与人类拥有相同的NAD+合成途径酶。

通过监测这些酵母的发育和NAD+的产生，Dunwoodie和他的同事推断这些突变是否会影响人类NAD+的合成。

当他们产生携带这些HAAO突变的酵母时，单细胞生物显示出显著的生长减少和总NAD+水平下降。

同样地，当他们将这些患者的KYNU突变插入酵母中时，他们发现与健康的、没有突变的酵母相比，KYNU的含量至少降低了57%。

这些发现表明，这些身体异常和DNA突变的患者NAD+水平显著降低，与先天性NAD缺乏症(Congenital NAD Deficiency Disorder)患者一致。

迄今为止，所有HAAO或KYNU突变被确定为先天性NAD缺乏症的原因，导致这些酶的功能完全丧失。

在这项研究中，澳大利亚研究团队发现了HAAO或KYNU中多个罕见的破坏性突变，导致中度至完全的功能丧失和NAD缺陷。

一般来说，由这些变异引起的酵母中NAD合成越严重，在受影响的患者中观察到的畸形数量就越多。

补充维生素B3可以降低妊娠结局的严重程度

这项研究通过扩大胚胎NAD缺陷引起的缺陷的范围，增加了我们对先天性NAD缺乏症的理解，并确定了HAAO或KYNU中罕见的破坏性突变可以由于酶活性降低而导致畸形。

这表明，可能存在更常见、破坏性更小的基因突变组合，它们表现出一系列与NAD缺陷相关的特征。

Dunwoodie和他的同事在他们的论文中说:“我们已经确认了7例人类先天性NAD缺乏症的新病例，这些疾病是由[3-羟基氰胺酸3,4-双加氧酶]或[犬尿氨酸原]罕见的双等位基因变异引起的，在胚胎发育过程中表现出与NAD不足相一致的多种畸形。”

胚胎发育过程(胚胎发生)如何受到NAD+缺乏的干扰尚不清楚。

但是，Dunwoodie和同事们说，在怀孕期间通过补充维生素B3前体来提高母亲的NAD+水平，可能会减少婴儿因NAD+缺乏而出现的发育异常。

研究还表明，这些新发现的突变导致的先天性NAD缺陷是由于关键的NAD+合成酶功能的缺失。

这有助于我们理解这种紊乱往往是由NAD+合成酶功能减弱或丢失引起的。

研究人员可以利用这些知识开发恢复这些酶作用的治疗方案。

综上所述，NAD+对人体的生长发育起到了至关重要的作用，改善人体NAD+的合成对备孕和妊娠很重要。是否可以补充NAD+前体NMN还需要进一步的研究结果出炉。