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每月口服一次，预防HIV！默沙东islatravir用于暴露前预防(PrEP)：每月1次服药6个月，无一例发生感染!

默沙东（Merck & Co）近日在2021年第11届国际艾滋病协会（IAS）HIV科学会议上上公布了2a期临床试验（NCT04003103）的结果。该研究正在评估：为期24周期间（6个月），每月一次口服islatravir（前称MK-8591，片剂）用于低HIV-1感染风险成人群体HIV-1暴露前预防（PrEP）的安全性、耐受性、药代动力学（PK）。

islatravir是默沙东在研的一款新型口服核苷类逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），正在临床试验中评估各种给药方案，包括与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染，以及作为单药疗法用于预防HIV-1感染（即：暴露前预防，PrEP）。islatravir临床项目目前有6个3期临床试验，包括2个3期IMPOWER试验（IMPOWER 22，IMPOWER 24）正在评估islatravir作为每月一次的口服PrEP方案在可能受益于额外HIV-1预防选择的不同人群中的应用。


会上公布的2a期试验结果显示，服药24周后，每月口服一次islatravir与安慰剂相比，总体耐受性良好，没有受试者发生确认的HIV感染。大多数不良事件（AE）是轻微的。在接受islatravir治疗的人群中，没有发生严重的药物相关不良事件。在2种研究剂量（60mg和120mg）下，最后一次研究剂量后8周，外周血单核细胞（PBMC）中的islatravir水平，仍然保持在PrEP预先规定的疗效PK阈值以上。

Islatravir（MK-8591）化学结构式（图片来源：medchemexpress.cn

尽管在终结HIV流行方面取得了公认的进展，但2019年全球仍有170万人感染了HIV，这表明需要更多创新来减轻日益增长的感染负担。会上公布的这些结果为进一步研究islatravir作为一种每月一次口服PrEP方案提供了支持。目前迫切需要更多、更有效的HIV预防方案，以帮助保护更广泛的人群。


默沙东研究实验室传染病全球临床开发副总裁Joan Butterton博士表示：“每月一次口服islatravir的24周分析，不仅建立在我们已经看到的PK数据的基础上，而且为这种HIV-1 PrEP方案的安全性和耐受性提供了令人鼓舞的支持。作为我们致力于了解我们的HIV药物在广泛患者中潜力的一部分，我们将重点放在入组有HIV感染风险的各种人群，包括女性人群，她们在HIV预防方面有着最高的未满足需求。”

islatravir临床开发项目

在正在进行的2a期随机、双盲、平行分配、安慰剂对照、多中心试验中，受试者被随机分配（2:2:1）至3个每月一次口服治疗组：islatravir 60mg、islatravir 120mg、安慰剂。受试者在24周的盲法治疗期内每月口服一次islatravir或安慰剂，随后对所有组进行12周的盲法随访，并对islatravir组进行32周的非盲法随访，以表征最终消除期的特征。研究中，将分析安全性、耐受性、药代动力学（PK）直至第68周。


在这项为期24周的分析中（研究给药部分结束），242例随机参与者，有92%（n=222/242）完成了给药，8%（n=20/242）在第24周前停止了研究干预。不到1%（n=2）因不良事件（AE）而停药。在所有参与者中，67.4%（n=163/242）为女性，52.9%（n=128/242）为白人，41.7%（n=101/242）为黑人或非裔美国人，14.9%（n=36/242）为西班牙裔或拉美裔。


揭盲安全性数据显示，与安慰剂相比，2种剂量islatravir在24周内的耐受性总体良好，大多数不良事件轻微（73.5%）。islatravir 60mg组、islatravir 120mg组、安慰剂组最常见的不良事件（发生率>5%）分别为头痛（10.3%[n=10/97]、9.3%[n=9/97]和4.2%[n=2/48]）、腹泻（5.2%[n=5/97]、5.2%[n=5/97]和8.3%[n=4/48]）和恶心（5.2%[n=5/97]）、7.2%[n=7/97]和4.2%[n=2/48]）。在接受islatravir治疗的人群中没有出现严重的药物相关不良事件。


这项研究入组的是一个低HIV感染风险的人群，在治疗期间没有受试者发生确认的HIV感染。PK分析显示，在每月口服一次60mg或120mg剂量后，外周血单核细胞（PBMC）中islatravir三磷酸的谷浓度（给药之间的最低水平）继续保持在预先指定的HIV-1预防PK阈值0.05 pmol/10E6 pBMC以上，并且在最后一次剂量islatravir后持续了8周。


原文出处：

Merck Presents New Data from Ongoing Phase 2a Clinical Trial Evaluating the Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Investigational, Once-Monthly, Oral Islatravir for HIV-1 Prevention at IAS 2021

HIV新药！GSK二合一药物Dovato(多伟托®)疗效媲美多药方案且无病毒学失败!

ViiV Healthcare是一家由葛兰素史克（GSK）控股、辉瑞（Pfizer）和盐野义（Shionogi）持股的HIV/AIDS药物研发公司。近日，该公司在2021年第11届国际艾滋病协会（IAS）HIV科学会议上公布了来自3期SALSA研究的48周数据。结果显示，在已实现病毒学抑制且先前没有经历过病毒学失败的多样化HIV-1成人患者群体中，转换至单一片剂二药方案（2DR）Dovato（中文商品名：多伟托®，通用名：多替拉韦拉米夫定片，

dolutegravir/lamivudine，DTG/3TC，50mg/300mg），与继续接受当前至少由3种药物组成的广泛抗逆转录病毒方案（CAR）相比，在疗效方面显示出非劣效性，没有患者发生病毒学失败，没有患者产生耐药性。


SALSA研究人群提供了一个具有广泛代表性的、接受当前常用的至少由3种药物组成的各种抗逆转录病毒方案（CAR）治疗的HIV-1成人感染者群体。这项研究包括了北美、欧洲、亚太地区、南美和非洲的120多个研究中心，包含了显著比例的女性患者（39%）、50岁或以上患者（39%）和不同种族背景的患者（59%白人，19%黑色，14%亚洲人）。


值得一提的是，SALSA研究是第2个证明Dovato疗效非劣效性和高抗药性屏障的转换治疗研究。来自SALSA研究的48周数据代表了一个多样化的患者群体，证明了转换至二药方案Dovato与继续接受至少3种药物组成的广泛治疗方案相比，在疗效方面具有非劣效性、安全性相当。这些数据加强了Dovato在转换治疗环境中的应用。


SALSA研究的主要研究员、巴塞罗那普约尔大学医院传染病科Josep Llibre博士评价称：“令人兴奋的是，有更多的数据重申了Dovato的疗效和高抗药性屏障，表明患者可以在服用更少药物的同时能够控制HIV。鉴于SALSA研究的人口统计数据代表了我们在日常实践中看到的HIV感染者，包括女性、50岁以上人群、一系列不同的种族群体，该项研究的结果特别有意义。这些发现给了医生另一个理由，让他们有信心将已实现病毒学抑制的患者转向这种双药疗法。”

Dovato（多伟托®）是一种完整、每日一次、单片、二药方案（2DR），由固定剂量的多替拉韦（DTG，50mg）和拉米夫定（3TC，300mg）组成。其中：多替拉韦是第二代HIV整合酶链转移抑制剂（INSTI），通过阻止病毒DNA整合至人体免疫细胞（T细胞）的遗传物质来阻断HIV的复制，拉米夫定则是一种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），常与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于HIV感染的治疗。


Dovato于2019年4月率先在美国获得批准，适应症为：用于治疗感染HIV-1并且对整合酶抑制剂或拉米夫定无已知或可疑耐药的成人和12岁以上青少年（体重至少40公斤）患者。Dovato适用人群包括：初治（一线治疗）HIV-1感染者和已实现病毒学抑制的（二线治疗）HIV-1感染者。由于治疗的进步，HIV感染者现在已经可以期望和一般人一样长寿，但这类患者仍然面临着终身的抗逆转录病毒治疗，以维持病毒学抑制。Dovato是美国FDA批准的第一个完整的、每日一次、单片、二药方案（2DR），能够从最开始治疗（一线治疗）时就减少对ARV药物的暴露数量，同时保持传统的标准三药方案的疗效和高耐药屏障。

SALSA是一项随机、多中心、对照、开放标签、平行组、非劣效性3期，在接受至少由3种药物（包括2种核苷逆转录酶抑制剂[NRTI]和第三种药物）组成的当前抗逆转录病毒方案（CAR）治疗已实现病毒学抑制的HIV-1成人感染者中开展，评估了改用二药方案（2DR）Dovato治疗的疗效和安全性。该研究中，入组患者为HIV-1成人感染者，实现病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）治疗6个月，既往无NRTI或整合酶链转移抑制剂（INSTI）耐药突变，无乙肝感染的证据。研究中，这些患者被随机分为2组，一组改用Dovato治疗，另一组继续接受其CAR，治疗直至第48周。主要终点是：基于意向性治疗-暴露（ITT-E，定义为参与研究的所有随机化患者）分析，治疗第48周HIV-1 RNA病毒载量≥50拷贝/毫升的患者比例（FDA快照算法）。


结果显示，该研究达到了主要终点：在ITT-E分析中，基于第48周血浆HIV-1 RNA≥50拷贝/毫升的患者比例，转换至Dovato治疗与继续CAR在疗效方面具有非劣效性（快照病毒学失败：Dovato组0.4%，CAR组1.2%；调整后的差异：-0.8%[95%CI:-2.4%，0.8%]）。此外，第48周病毒学抑制（血浆HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）方面，Dovato与CAR也显示出非劣效性（病毒学抑制率：Dovato组94.3%[232/246]，CAR组92.7%[229/247]；调整后的差异：1.6%[95%CI:-2.8，5.9%]）。研究结果显示，2组均没有患者达到方案定义的明确病毒性退出标准，因此没有报告出现耐药突变的病例。


Dovato组和CAR组的总体不良事件（AE）发生率相似（分别为：73%[180/246] vs 70%[172/247]）。Dovato组和CAR组导致停药的不良事件发生率均较低（分别为：2%[5/246] vs 1%[3/247]），2组均未出现严重的药物相关不良事件。Dovato组的所有药物相关不良事件均为1-2级（即轻度）。Dovato组最常见的不良事件是体重增加（8%）、头痛（7%）和COVID-19（6%），而CAR组最常见的不良事件是头痛（7%）、上呼吸道感染（6%）和COVID-19（4%）。在第48周时，2组的空腹血脂变化很小，具有可比性。从基线检查到第48周，骨骼和近端肾小管生物标志物的变化通常有利于Dovato，表明当转换到Dovato治疗时，骨骼和肾功能得到改善或维持。2组在两个方向上观察到炎症生物标志物的微小变化，没有免疫激活或炎症的证据。

ViiV Healthcare研发主管Kimberly Smith表示：“在ViiV Healthcare，我们致力于确保我们的临床试验多样化，并代表全球HIV社区。SALSA研究是一个很好的例子，令人兴奋的是，该研究的结果继续令人激动。SALSA是第二个证明Dovato非劣效性和高抗药性屏障的转换治疗研究，该研究中Dovato组没有患者出现病毒学失败。这些发现显示了Dovato对以前接受过多种不同治疗方案的患者的多功能性，巩固了其在HIV治疗范式中的地位。”


原文出处：

ViiV Healthcare presents data from second Dovato (dolutegravir/lamivudine) switch study confirming non-inferior efficacy and no virologic failure versus a broad range of regimens of at least 3 drugs.