首个Alport综合征(遗传性肾炎)药物!新型口服Nrf2激活剂bardoxolone在日本申请上市!

协和麒麟(Kyowa Kirin)近日宣布,已于7月27日在日本提交了bardoxolone methyl(bardoxolone,RTA 402)的新药申请(NDA),用于治疗Alport综合征(遗传性肾炎)。bardoxolone是一种小分子化合物,从Reata制药公司获得了许可,于2021年5月24日获日本厚生劳动省(MHLW)授予孤儿药资格(ODD),用于改善Alport综合征患者的肾功能,该药有资格进行优先审查。除了Alport综合征之外,bardoxolone治疗糖尿病肾病(DKD)患者的3期AYAME研究、治疗常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)患者的3期FALCON研究正在进行中。

目前,bardoxolone也正在接受美国FDA的审查,用于治疗由Alport综合征引起的慢性肾病(CKD)。FDA正按照标准的审查时间表对该药进行审查,《处方药用户收费法》(PDUFA)目标日期为2022年2月25日。


Alport综合征是一种主要累及肾脏的遗传性疾病,可导致血尿、蛋白尿、肾功能下降。这是一种危及生命的疾病,尚无批准的针对性疗法,目前主要的治疗方法是旨在减缓肾功能下降的肾脏保护疗法。如果获得批准,bardoxolone有潜力成为第一种治疗Alport综合征的药物,可减缓患者肾脏疾病的进展。


bardoxolone是一种在研的、每日一次、口服Nrf2激活剂。Nrf2是一种转录因子,可诱导恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号的多个分子通路,促进炎症的消退,改善肾功能。在美国,bardoxolone被授予了治疗Alport综合征和常染色体显性多囊肾病(ADPKD)的孤儿药资格(ODD);在欧盟和日本,bardoxolone也被授予了治疗Alport综合征的ODD。

bardoxolone methyl分子结构式

Alport综合征是一种罕见的遗传性CKD,由编码IV型胶原的基因突变引起。IV型胶原是肾脏肾小球基底膜的主要结构成分。Alport综合征影响儿童和成人,患者的肾脏逐渐失去从血液中过滤废物的能力,这可能导致终末期肾病(ESKD),需要进行慢性透析治疗或肾移植。在患有最严重疾病类型的患者中,25岁时透析率约为50%,40岁时透析率约为90%,60岁时透析率约为100%。目前,还没有药物被批准用于治疗Alport综合征引起的CKD。


bardoxolone NDA基于CARDINAL 2/3期临床试验的疗效和安全性数据,入组患者为12-70岁的Alport综合征患者,基线估算的肾小球滤过率(eGFR)为30-90 mL/min/1.73m2。该试验的3期部分是一项国际性、随机、安慰剂对照、双盲研究。试验中,患者按1:1的比例随机分配,接受每日1次口服bardoxolone或安慰剂。在开始给药后的第48、52、100、104周评估eGFR相对于基线的变化。结果显示:在每个时间点上,bardoxolone治疗组eGFR的平均值均显著高于安慰剂组,表明eGFR有临床意义的改善。此外,在日本开展的2期临床研究(TSUBAKI)中,采用菊糖清除法测定,接受bardoxolone治疗的患者eGFR有显著改善。


根据医药市场调研机构EvaluatePharma在年初发布的一份预测报告,bardoxolone上市后的早期销售预计很少,但在2024年将迅速达到重磅(10亿美元)地位,预计销售额为11.2亿美元,2026年将进一步加速至25亿美元。


原文出处:

Kyowa Kirin Announces NDA Submission of Bardoxolone Methyl (RTA 402) for Alport Syndrome in Japan