新的衰老时钟预测NMN和二甲双胍降低生物年龄
标签： 衰老
随着年龄的增长，我们的味觉会发生怎样的变化？
精准营养学：通过个性化饮食延缓衰老！
对烟酰胺单核苷酸的进一步研究表明，其可防止衰老肺细胞功能减退！
资料来源：
方涛，杨军，刘丽，肖辉，魏晓霞。烟酰胺单核苷酸改善肺泡上皮细胞衰老的作用。MedComm。2021; 2:279 – 287。https://doi.org/10.1002/mco2.62
实验室研究表明烟酰胺单核苷酸能阻止小鼠血管衰老进程！
本文要点：
·阻断CD38——一种消耗NAD+的酶——的产生可以缓解高血压和心血管疾病相关的血管变化。
·补充烟酰胺单核苷酸，或抑制CD38的累积，通过改善血管细胞周期阻滞(衰老)恢复心血管功能。
CD38是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)降解后产生的主要酶，NAD+是超过四百种关键细胞活动的辅助因子，血液中NAD+的衰减被证明会促进机体衰老现象的产生。来自四川大学和南昌大学的研究人员在发表在《信号转导与靶向治疗》杂志上的文章中指出，CD38和相关的细胞内NAD+下降对导致年龄相关心血管疾病(如动脉粥样硬化和高血压)的衰老进程相关性明显。
四川大学的研究人员通过向小鼠体内输入CD38抑制剂并补充NAD+前体烟酰胺单核苷酸分子来控制高血压和血管细胞衰老(一种细胞不再复制的永久状态)的进展，阻止了心血管疾病的发生。此外，研究人员还观察到，通过限制CD38累积或NAD+的补充，能减轻细胞外囊泡之间的信号载荷，从而显著减轻了血管细胞的衰老进程，这种细胞外囊泡传递的信息能促进相邻的未受损细胞的衰老。
“‘NAD+’疗法和CD38抑制剂的应用可能是治疗年龄相关疾病的新策略，”研究人员提出。
细胞衰老（不再分裂出新细胞）会导致心血管疾病
随着年龄的增长，人体心血管疾病的发病率显著增加。细胞衰老伤害的累积——细胞分裂周期永久停止的一种状态——是机体进入衰老的一个重要标志，并已经被证明与心血管疾病的病理进展有关，包括心力衰竭、动脉粥样硬化疾病和高血压。血管平滑肌细胞(VSMCs)的衰老促使病理性血管重构，增加控制高血压的难度。
NAD+水平的下降导致血管细胞的衰老
这项研究表明，通过基因编辑去除CD38或用抑制剂阻断CD38显著减轻了化学诱导的小鼠血管重构，而血管重构是心血管疾病发展的病理模型。研究人员删除小鼠的CD38基因，改善了它们诱发心血管疾病的病理进程，诸如高血压、血管壁增厚(表明血管更硬、功能更差)都得到了改善，对维持血管完整性至关重要的蛋白质水平也因此改变。
他们的结果还显示，CD38缺失显著减轻了化学诱导的DNA损伤，并减少了这些小鼠动脉血管平滑肌细胞中衰老标志的积累。
研究人员总结道：“在目前的研究中，我们证明了CD38不仅参与了高血压血管重塑，而且在血管平滑肌细胞衰老中也发挥了有害的促衰老作用，进一步证实了体内NAD+水平衰退和衰老的相关性。”
提高NAD+水平可减轻高血压和血管重构
研究人员还检查了补充NAD+是否可以挽救血管平滑肌细胞的衰老。在健康条件下，缺乏CD38的小鼠全主动脉组织细胞内NAD+水平较未修饰小鼠增加近50%。此外，口服烟酰胺单核苷酸 (300 mg/kg)提高NAD+水平可减轻化学诱导的高血压。在这些高血压小鼠中，注射烟酰胺单核苷酸 (i.p, 10 mg/kg/剂量)后血管中膜厚度、中腔比和胶原沉积分别降低了26%、27%和30%。
在细胞培养中，研究人员将外源性NAD+ (100 μM)预注入血管平滑肌细胞，检测Ang ii诱导的细胞衰老指标。结果显示，衰老细胞面积减少54%。此外，当研究人员增加CD38水平时， 血管平滑肌细胞 的衰老水平显著增加。这些结果有力地支持了CD38可能是抗衰老治疗的潜在药理靶点。
CD38和NAD+可以控制诱导细胞衰老的细胞间货物容器
研究人员证明，CD38缺乏可以通过抑制细胞外囊泡的形成、分泌和内化来减少血管平滑肌细胞的衰老。细胞外囊泡是由包裹细胞的脂肪组成的球形容器。这些结构可以在细胞和器官之间传递分子，包括在衰老过程中传递促进邻近细胞衰老的分子。
在这项研究中，由Ang ii激发的衰老平滑肌细胞产生的细胞外囊泡加速了邻近未受损细胞的衰老。此外，这些小的细胞外囊泡容易被衰老细胞内化，加剧细胞的衰老过程。
“因此，这些结果推进了我们对高血压和血管平滑肌细胞衰老机制的理解，并为减少血管衰老的新治疗靶点提供了见解，”作者总结道。“我们的结果提供了强有力的证据，证明抑制CD38或补充NAD+可以作为年龄相关疾病的潜在治疗策略。”
消息来源：
Gan L, Liu D, Liu J, Chen E, Chen C, Liu L, Hu H, Guan X, Ma W, Zhang Y, He Y, Liu B, Tang S, Jiang W, Xue J, Xin H. CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 11;6(1):223. doi: 10.1038/s41392-021-00625-0. PMID: 34112762.
用基于炎症的“衰老时钟”预测健康成年人的慢性疾病发病几率
本文亮点： ·研究人员根据1001名年龄在8岁至96岁之间的人的血液中的炎症模式开发衰老时钟。 ·由此产生的衰老炎症时钟(iAge)能跟踪多种疾病和机体衰弱。 ·iAge还可以预测百岁老人的心血管疾病和超常寿命。
一百多年来，免疫系统一直被认为在维持人类健康方面发挥着重要作用。但直到过去几十年，人们才发现，在老年人和患有癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等与年龄相关疾病的人群中，与炎症相关的化合物通常会长期升高。那么，血液中炎症成分的模式是否可以像算命师解读茶叶一样，告诉我们我们的生物年龄——我们细胞的实际年龄，而不是我们活到的年数——以及我们是否有患上与年龄有关的疾病的风险?
这正是斯坦福大学医学院的Nazish Sayed和他的同事所做的——他们根据血液中的炎症模式生成了一个名为iAge的衰老时钟。这个衰老时钟不仅可以跟踪一个人与年龄相关疾病(多病)、衰弱和超常寿命的总数，iAge还可以评估其他健康个体的心血管疾病风险。在他们发表在《自然衰老》杂志上的文章中，作者提出，iAge可以作为一种辅助诊断，让医生了解病人的整体健康状况。
炎症化合物的模式预测年龄和衰弱
2007年至2016年，研究人员从斯坦福大学(Stanford University)招募的1001名8岁至96岁的流动受试者中抽取血液样本，进行了两项研究：一项是关于衰老和疫苗接种的，另一项是关于慢性疲劳综合症的。这些参与者的血液样本中包含了各种免疫和炎症分子。
通过使用复杂的计算方法，Sayed和同事构建了一个与年龄相关的慢性炎症指标，可以总结个人累积的炎症负担。这个被作者称为“iAge”的指标随后被用来测试它预测年龄和身体虚弱的能力——结果相当不错。
在证实iAge评分反映的炎症负担与实际年龄相关后——随着iAge评分的增加，实际细胞年龄也增加了——Sayed和同事还评估了iAge在细胞年龄相关功能恶化中的重要性。当iAge被用来检查从2010年至2017年的老年人情况时，他们发现2010年的iAge评分可以预测2017年，7年后的衰弱评分。值得注意的是，与实际存活年龄相比，iAge与机体虚弱评分之间的联系明显更强。
“利用iAge可以提前7年预测谁将变得虚弱。
“这给我们留下了很大的医疗干预空间，”巴克研究所副教授、斯坦福大学医学院1001免疫组项目主任、资深作者David Furman博士在新闻稿中评论道。
百岁老人的炎症负担较低
接下来， Sayed 通过观察来自意大利博洛尼亚的37名患者来探讨iAge评分和长寿之间的关系：纳入数据的人群中其中19人是百岁老人，18人是50岁至79岁的对照组。19位百岁老人中有13位(68%)的iAge评分较低，而只有31%(6位)的人处于高级别组。相比之下，77%(14 / 18)的高级别对照组和23%的低级别对照组。这表明，无论实际年龄如何，iAge都可以预测到超常的长寿人群。
弗曼说:“平均而言，百岁老人的免疫年龄比我们认为的‘正常’人年轻40岁，我们有一个例外，一个超级健康的105岁老人(他住在意大利)，他的免疫系统只有25岁。”
慢性炎症与年龄相关疾病有关
由于多病已成为衰老研究的黄金标准，因为它代表了个人生理损伤的积累，是全球健康的首要任务，Sayed和同事测试了多病是否与iAge相关。为此，他们分析了10种不同的生理系统疾病，包括癌症、心血管疾病和精神功能障碍。
在本研究中，随着老年人(>60岁)出现更多的年龄相关疾病，iAge评分增加。总的来说，这些结果突出了炎症在衰老过程中生理损伤积累中的关键作用，并表明炎症时钟是与衰老相关的多种疾病相关的整体健康指标。
更重要的是，这个时钟在没有心血管疾病临床或实验室证据的健康老年人中识别出那些有心血管早期衰老风险的人。
“根据所有可用的实验室测试和临床评估，这些人都是健康的，但通过iAge，我们能够预测哪些人可能患有左心室肥厚(心脏主泵腔的壁增大和增厚)和血管功能障碍。”
衰老的第10个标志
这不是第一个或是唯一一个用来确定真实细胞年龄的工具。衰老有9个公认的特征：(1)基因组不稳定，(2)端粒缩短，(3)表观遗传修饰，(4)蛋白质平衡丧失，(5)营养感觉失调，(6)线粒体功能障碍，(7)细胞衰老，(8)干细胞衰竭，(9)细胞内通讯改变，这些都已被证明与持续的全身炎症有关。
“很明显，总的来说，这九种特征都是由你体内的系统性慢性炎症引发的，”弗曼总结道。“我认为炎症是第10个衰老标志。”
但总的来说，生物钟的局限性之一是，它们不能直接提供衰老发生的工作机制。虽然有可能推断出衰老和这些特征之间的因果关系，但从生物衰老时钟中选择的个体生物标志物需要进行实验测试，以阐明潜在的机制。这是这篇文章的有力证据之一，因为 Sayed 和他的同事们表明，iAge评分升高和短期免疫反应不足之间有很强的联系。
弗曼认为，在健康和长寿方面，年龄信息肯定比出生证明或驾照上的年龄信息更重要。
“考虑到几乎所有与年龄相关的疾病的病因都有炎症，我们必须更加关注随着年龄增长的免疫系统，这一点变得越来越明显。”
然而，看看iAge如何与基于这些老化特征的现有老化时钟相匹配，将是一件有趣的事情。一些著名的老化时钟使用各种各样的特征，从使用广泛的生物形态到面部特征。目前的标准努力主要是单独地探索每一种方式。未来的关注方向将放在衰老指标组合的模式，以提供一个更全面的解决机体老化过程的预测模式。
科学分析表明，解锁机体老化的速率是寿命延长的关键一步！
但人类最大预期寿命并没有因此而延长，关键在于：衰老速率锁定！
文章亮点：
·纵观历史，婴儿死亡率下降和青少年死亡率较低总是预期寿命延长的历史时期。
·现代尽管预期寿命有所提高，但衰老速率与历史上不同时期相比，基本保持不变。
·为了大幅提高未来人类的预期寿命，我们需要找到抗衰老医学的突破点来降低衰老速率。
自19世纪中期以来，人类总体的平均预期寿命一直在稳步增长，但数据的增长依靠的是平均死亡年龄的推迟，而不是机体衰老速率的降低。换句话说，尽管年轻人早夭死亡的事件越来越少发生，但健康人却未能降低衰老的速度。所以有部分研究人员提出假定，可能存在一个固定的机体老化率限制了人类寿命的进一步延长，这就是所谓的“不变老化率”假说。
通过分析人类和其他灵长类动物的寿命轨迹，阿尔伯茨和杜克大学的同事在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上发表的一篇文章中展示了强有力的证据，支持了 “不变老化率”假说其实在机体中是现实存在的。
研究表明，随着婴儿和青少死亡率下降，人类总体的预期寿命会增加，但老龄化速率的恒定为我们的最大寿命预期设定了上限。通过证实“不变率老化”， 阿尔伯茨和同事指出，只有加速研发减缓机体衰老的医疗手段，人类才能大幅提高未来的预期寿命。
“预期寿命已经大幅增加，而且这种现象发生在世界大多数地方。但这并不是因为我们减缓了机体衰老的速率。由于婴儿和青少年死亡率的降低，才提高了人类总体的平均预期寿命，”该研究的主要作者费尔南多·科尔切罗在一份新闻稿中说。
人类和灵长类动物固定的衰老速率
为了了解人类和非人类灵长类动物是否有共同的衰老模式，阿尔伯特和他的同事们比较了人类和我们的近亲——30种灵长类动物的衰老轨迹。
“我们观察到，不仅是人类，其他灵长类动物也由于生存环境中天敌的减少和婴儿死亡率降低等因素而获得了更高的平均寿命。然而，这只是由于早期死亡率的降低，而不是衰老速率。”
用统计学和数学的方法，阿尔伯特和同事们发现，人的死亡率在一生中呈u型曲线。年轻人的死亡率更高，中年时死亡率持平，然后在经历衰老过程时再次上升。这些分析表明，在婴儿死亡率较高的欠发达社会，婴儿、儿童和年轻人的死亡率通常会拉低平均预期寿命。
当年轻人活下来，平均预期寿命就会增加
通过深入研究灵长类动物的寿命数据，阿尔伯特发现，年轻人死亡率下降时，预期寿命也会增加。延长平均寿命的最佳方法是让大多数人活到最接近最大寿命的年龄，在许多发达社会都是这样。问题是，一旦婴儿和青少年死亡率降到最低，我们就需要开发一种新的手段来减缓衰老速率，以持续提高社会整体的预期寿命。
抗衰老疗法能延长预期寿命吗?
该研究的主要作者费尔南多·科尔切罗(Fernando Colchero)在一份新闻稿中说：“有关延缓衰老的研究一直在做，而且并不是所有的研究都失败。医疗科学正在以前所未有的速度发展，我有信心科学会成功实现自然进化所无法实现的目标——降低衰老速率！”
降低衰老速率的其中一种方法是提高体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平来直接针对细胞的衰老——NAD+是一种参与400多种细胞代谢反应的关键分子。NAD+水平随年龄增长而下降，并与年龄相关疾病如心血管并发症、神经退行性疾病和代谢综合征相关。不仅如此，现有研究还表明，提高NAD+水平可以改善人体胰岛素敏感性和肌肉性能。因此，采用NAD+的直接前体烟酰胺单核苷酸(NMN)提高NAD+水平，可能是降低NAD衰老的一种有效途径。
随着越来越多的人开始使用治疗方法直接针对衰老，突破人类最长寿命的上限将在不远的将来成为现实。即使使用像烟酰胺单核苷酸这样的已经取得突破性进展的医疗方法，一旦为更多人接受和实施，也非常有可能延长最大预期寿命。所以对这些新的治疗技术能在多大程度上延长人类的预期寿命我们将拭目以待。
本文的综合信源：
Colchero F, Aburto JM, Archie EA, Boesch C, Breuer T, Campos FA, Collins A, Conde DA, Cords M, Crockford C, Thompson ME, Fedigan LM, Fichtel C, Groenenberg M, Hobaiter C, Kappeler PM, Lawler RR, Lewis RJ, Machanda ZP, Manguette ML, Muller MN, Packer C, Parnell RJ, Perry S, Pusey AE, Robbins MM, Seyfarth RM, Silk JB, Staerk J, Stoinski TS, Stokes EJ, Strier KB, Strum SC, Tung J, Villavicencio F, Wittig RM, Wrangham RW, Zuberbühler K, Vaupel JW, Alberts SC. The long lives of primates and the ‘invariant rate of ageing’ hypothesis. Nat Commun. 2021 Jun 16;12(1):3666. doi: 10.1038/s41467-021-23894-3. PMID: 34135334; PMCID: PMC8209124.