基因突变导致NAD+缺乏与相关器官畸形有关联

内容摘要

在先天性NAD缺乏症的疾病中，诱导NAD+合成受损的突变会导致心脏、肾脏、脊椎和肢体发育畸形。

最新研究扩展了参与NAD+合成的酶中，与紊乱相关的已知突变的列表。

研究人员认为，由于NAD+合成酶活性降低，某些突变可能导致器官发育畸形。

先天性NAD+缺乏症是一种由DNA突变，影响人体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平降低的疾病，NAD+是所有细胞必需的化合物，人体缺乏NAD+会影响人类的发育。

患者在发育过程中伴有心脏、肾脏、椎骨和四肢的畸形。

导致这种疾病的基因突变尚未被完全破解，我们也不完全了解它们与疾病的表现和严重程度之间的关系，而这却对相关疾病的诊断和治疗至关重要。

最近Dunwoodie和澳大利亚新南威尔士大学的同事在《人类突变》杂志上发表了一项研究，他们发现了与先天性NAD缺乏症有关的新突变。

这些突变映射到涉及NAD+合成途径的三个基因，当酵母被引入该基因，会导致中度到重度的NAD+缺乏症，这类似于患病者的NAD+合成不足。

这些发现有助于查明NAD+合成途径发生改变的位置，可能有助于针对这些受影响的酶发展出治疗程序。

研究人员提出，补充NAD+前体NMN可能有助于患有先天性NAD缺乏症的家庭的计划备孕。

NAD+对人的发育至关重要

所有的哺乳动物，包括人类，在妊娠期间合成和使用NAD+的能力涉及了超过400个细胞反应，所以NAD+对人类胚胎的发育至关重要。这种NAD+是通过一种叫做犬尿氨酸原的途径从饮食中获得的蛋白质构建块L -色氨酸合成。

众所周知，犬尿氨酸原通路编码酶的三个基因——KYNU、HAAO和NADSYN1的突变会破坏NAD+的合成，并在患者体内发生心脏、肾脏、椎骨和四肢等多种畸形。

这些先天性NAD+缺乏症患者分别表现出不同的DNA突变，可能以不同的方式影响人类发育。

然而，并不是所有导致先天性NAD缺乏症的DNA突变都被发现，有关它们如何影响人类发育目前也不清楚。

研究发现影响NAD+生物合成酶的新突变

为了更好地理解干扰NAD+合成的基因突变与人类异常发育之间的联系，Dunwoodie和同事们观察了来自不同家庭的7名患者的突变，他们的发育缺陷反映了先天性NAD+缺乏症。

他们发现这些患者在编码犬尿氨酸原途径的酶的两个基因中有新的突变- 3-羟基氰酸酯3, 4-双加氧酶(HAAO)和KYNU酶(KYNU)。

研究人员发现三名患者的HAAO酶发生了突变，该酶参与从蛋白质构建块l -色氨酸中生成NAD+。

所有三名HAAO突变患者均表现出与之前发表的患者一致的缺陷: 影响心脏、椎骨、四肢和肾脏的发育畸形。

Dunwoodie和他的同事们还检查了四名基因突变的患者的KYNU酶，这种酶也参与了从色氨酸中合成NAD+。

患者表现出肢体缺陷、心脏异常和面部特征的改变，比如宽间距的眼睛、短脖子和宽鼻子——所有这些都是先天性NAD+缺乏症的特征表现。

基因突变并非生来平等

在这之后，Dunwoodie和他的同事们用计算机算法来预测这些DNA突变对他们身体编码蛋白质功能影响的严重程度。计算机程序可以预测这些DNA突变导致的高致病性，也即引起相关疾病的特性。

为了验证这些突变是否影响了NAD+的合成，研究团队将这些突变插入到酵母中，酵母与人类拥有相同的NAD+合成途径酶。

通过监测这些酵母的发育和NAD+的产生，Dunwoodie和他的同事推断这些突变是否会影响人类NAD+的合成。

当他们产生携带这些HAAO突变的酵母时，单细胞生物显示出显著的生长减少和总NAD+水平下降。

同样地，当他们将这些患者的KYNU突变插入酵母中时，他们发现与健康的、没有突变的酵母相比，KYNU的含量至少降低了57%。

如图：患者的3-羟基氰胺酸3,4-双加氧酶(HAAO)的DNA突变显著降低了酵母NAD+的产生和整体水平。最左边的曲线图显示了正常的酵母NAD+水平(HAAO)，与NAD+生物合成减弱的KYNU酶突变体(KYNU)的NAD+水平相比。右侧剩下的列显示了HAAO突变患者的NAD+水平。与正常酵母NAD+水平相比，生理缺陷患者的插入突变导致NAD+水平显著降低，表明突变显著降低了先天性NAD缺乏症的NAD+水平。

如图：将身体异常患者的犬尿氨酸原插入酵母中，DNA突变显著降低了NAD+的产生。最左栏显示了与没有功能性3-羟基氰菊酯3,4-双加氧酶(HAAO)的酵母相比，正常酵母(KYNU)的NAD+水平。右边的柱表明，这些患者的酶kynureninase突变的酵母菌与正常酵母菌相比，NAD+水平显著降低。

这些发现表明，这些身体异常和DNA突变的患者NAD+水平显著降低，与先天性NAD缺乏症(Congenital NAD Deficiency Disorder)患者一致。

迄今为止，所有HAAO或KYNU突变被确定为先天性NAD缺乏症的原因，导致这些酶的功能完全丧失。

在这项研究中，澳大利亚研究团队发现了HAAO或KYNU中多个罕见的破坏性突变，导致中度至完全的功能丧失和NAD缺陷。

一般来说，由这些变异引起的酵母中NAD合成越严重，在受影响的患者中观察到的畸形数量就越多。

补充维生素B3可以降低妊娠结局的严重程度

这项研究通过扩大胚胎NAD缺陷引起的缺陷的范围，增加了我们对先天性NAD缺乏症的理解，并确定了HAAO或KYNU中罕见的破坏性突变可以由于酶活性降低而导致畸形。

这表明，可能存在更常见、破坏性更小的基因突变组合，它们表现出一系列与NAD缺陷相关的特征。

Dunwoodie和他的同事在他们的论文中说:“我们已经确认了7例人类先天性NAD缺乏症的新病例，这些疾病是由[3-羟基氰胺酸3,4-双加氧酶]或[犬尿氨酸原]罕见的双等位基因变异引起的，在胚胎发育过程中表现出与NAD不足相一致的多种畸形。”

胚胎发育过程(胚胎发生)如何受到NAD+缺乏的干扰尚不清楚。

但是，Dunwoodie和同事们说，在怀孕期间通过补充维生素B3前体来提高母亲的NAD+水平，可能会减少婴儿因NAD+缺乏而出现的发育异常。

研究还表明，这些新发现的突变导致的先天性NAD缺陷是由于关键的NAD+合成酶功能的缺失。

这有助于我们理解这种紊乱往往是由NAD+合成酶功能减弱或丢失引起的。

研究人员可以利用这些知识开发恢复这些酶作用的治疗方案。

综上所述，NAD+对人体的生长发育起到了至关重要的作用，改善人体NAD+的合成对备孕和妊娠很重要。是否可以补充NAD+前体NMN还需要进一步的研究结果出炉。

6个月一次的长效HIV疗法！吉利德新型衣壳抑制剂lenacapavir治疗耐多药感染者：病毒学抑制率高达81%!

吉利德科学（Gilead Sciences）近日在2021年第11届国际艾滋病协会（IAS）HIV科学会议上公布了2/3期CAPELLA试验（NCT04150068）的最新结果。该试验在先前接受过多种治疗方案（heavily treatment-experienced，HTE）的耐多药（MDR）HIV-1感染者中开展，正在评估长效HIV-1衣壳抑制剂lenacapavir（GS-6207）的疗效和安全性。

会上公布的数据显示：在病毒对治疗不再有效应答的HIV-1感染者中，每6个月皮下注射一次lenacapavir与其他抗逆转录病毒药物联合使用，在治疗第26周实现了很高的病毒学抑制率。具体而言：在这一医疗需求高度未满足的患者群体中，lenacapavir联合优化的背景方案治疗，有81%（n=29/36）的患者，在第26周实现不可检测到的病毒载量（病毒学抑制，HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）。

此外，患者的CD4细胞计数平均增加了81个细胞/微升。CAPELLA试验的主要终点方面，在14天功能性单药治疗结束时，与安慰剂组相比，lenacapavir组有显著更高比例的患者病毒载量从基线水平减少≥0.5 log10拷贝/毫升（88% vs 17%，p<0.0001）。此外，在功能性单药治疗期间，lenacapavir组病毒载量平均下降幅度在统计学上显著高于安慰剂组（-1.93 log10拷贝/毫升 vs -0.29 log10拷贝/毫升，p<0.0001）。

这些数据支持了正在进行的lenacapavir治疗HIV-1感染的评估，并构成了最近提交的新药上市申请（NDA）的基础。今年6月底，吉利德向美国FDA提交了lenacapavir的NDA：联合其他抗逆转录病毒药物，用于治疗既往已接受过多种方案（HTE）的耐多药（MDR）HIV-1感染者。如果获批，lenacapavir将成为第一个衣壳抑制剂，也是唯一一个每6个月给药一次的HIV-1治疗方案。

lenacapavir是一款潜在首创的（first-in-class）衣壳抑制剂，具有强大的抗病毒活性，单次皮下注射给药即可迅速降低病毒载量。lenacapavir与目前批准的抗逆转录病毒疗法（ART）没有重叠耐药性，该药通过干扰病毒生命周期的多个重要步骤来抑制HIV-1的复制，包括衣壳介导的HIV-1前病毒DNA的摄取、病毒的组装和释放以及衣壳核心的形成。在2019年5月，美国FDA授予了lenacapavir突破性药物资格（BTD），联合其他抗逆转录病毒药物，用于治疗HTE MDR HIV-1感染者。

目前，lenacapavir正被开发作为一种每6个月皮下注射一次的药物，与其他抗逆转录病毒药物联合用药，用于治疗由于耐药性、不耐受或安全性考虑目前正在接受失败的抗逆转录病毒方案治疗、体重≥35公斤的儿童和成人MDR HIV-1感染者。

lenacapavir是一项重要的突破性创新，对治疗选择非常有限的耐多药HIV感染者具有变革性潜力。该药物有望提供一种创新的治疗方案，帮助解决实现病毒抑制的障碍，并解决耐多药HIV感染者中存在的高度未满足医疗需求。

吉利德科学病毒学治疗区负责人兼高级副总裁Frank Duff表示：“lenacapavir是HIV研究领域的突破性创新。如果获得批准，lenacapavir有潜力成为未来长效HIV治疗方案的基石。科学进步是帮助终结HIV流行的关键。我们的研究人员致力于解决HIV感染者中存在的未满足医疗需求，包括探索不同的可能与定期就诊相吻合的给药间隔。”

原文出处：

New Phase 3 Data Support the Sustained, Long-Acting Efficacy of Lenacapavir, Gilead’s Investigational HIV-1 Capsid Inhibitor

HIV新药！GSK二合一药物Dovato(多伟托®)疗效媲美多药方案且无病毒学失败!

ViiV Healthcare是一家由葛兰素史克（GSK）控股、辉瑞（Pfizer）和盐野义（Shionogi）持股的HIV/AIDS药物研发公司。近日，该公司在2021年第11届国际艾滋病协会（IAS）HIV科学会议上公布了来自3期SALSA研究的48周数据。结果显示，在已实现病毒学抑制且先前没有经历过病毒学失败的多样化HIV-1成人患者群体中，转换至单一片剂二药方案（2DR）Dovato（中文商品名：多伟托®，通用名：多替拉韦拉米夫定片，

dolutegravir/lamivudine，DTG/3TC，50mg/300mg），与继续接受当前至少由3种药物组成的广泛抗逆转录病毒方案（CAR）相比，在疗效方面显示出非劣效性，没有患者发生病毒学失败，没有患者产生耐药性。

SALSA研究人群提供了一个具有广泛代表性的、接受当前常用的至少由3种药物组成的各种抗逆转录病毒方案（CAR）治疗的HIV-1成人感染者群体。这项研究包括了北美、欧洲、亚太地区、南美和非洲的120多个研究中心，包含了显著比例的女性患者（39%）、50岁或以上患者（39%）和不同种族背景的患者（59%白人，19%黑色，14%亚洲人）。

值得一提的是，SALSA研究是第2个证明Dovato疗效非劣效性和高抗药性屏障的转换治疗研究。来自SALSA研究的48周数据代表了一个多样化的患者群体，证明了转换至二药方案Dovato与继续接受至少3种药物组成的广泛治疗方案相比，在疗效方面具有非劣效性、安全性相当。这些数据加强了Dovato在转换治疗环境中的应用。

SALSA研究的主要研究员、巴塞罗那普约尔大学医院传染病科Josep Llibre博士评价称：“令人兴奋的是，有更多的数据重申了Dovato的疗效和高抗药性屏障，表明患者可以在服用更少药物的同时能够控制HIV。鉴于SALSA研究的人口统计数据代表了我们在日常实践中看到的HIV感染者，包括女性、50岁以上人群、一系列不同的种族群体，该项研究的结果特别有意义。这些发现给了医生另一个理由，让他们有信心将已实现病毒学抑制的患者转向这种双药疗法。”

Dovato（多伟托®）是一种完整、每日一次、单片、二药方案（2DR），由固定剂量的多替拉韦（DTG，50mg）和拉米夫定（3TC，300mg）组成。其中：多替拉韦是第二代HIV整合酶链转移抑制剂（INSTI），通过阻止病毒DNA整合至人体免疫细胞（T细胞）的遗传物质来阻断HIV的复制，拉米夫定则是一种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），常与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于HIV感染的治疗。

Dovato于2019年4月率先在美国获得批准，适应症为：用于治疗感染HIV-1并且对整合酶抑制剂或拉米夫定无已知或可疑耐药的成人和12岁以上青少年（体重至少40公斤）患者。Dovato适用人群包括：初治（一线治疗）HIV-1感染者和已实现病毒学抑制的（二线治疗）HIV-1感染者。由于治疗的进步，HIV感染者现在已经可以期望和一般人一样长寿，但这类患者仍然面临着终身的抗逆转录病毒治疗，以维持病毒学抑制。Dovato是美国FDA批准的第一个完整的、每日一次、单片、二药方案（2DR），能够从最开始治疗（一线治疗）时就减少对ARV药物的暴露数量，同时保持传统的标准三药方案的疗效和高耐药屏障。

SALSA是一项随机、多中心、对照、开放标签、平行组、非劣效性3期，在接受至少由3种药物（包括2种核苷逆转录酶抑制剂[NRTI]和第三种药物）组成的当前抗逆转录病毒方案（CAR）治疗已实现病毒学抑制的HIV-1成人感染者中开展，评估了改用二药方案（2DR）Dovato治疗的疗效和安全性。该研究中，入组患者为HIV-1成人感染者，实现病毒学抑制（HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）治疗6个月，既往无NRTI或整合酶链转移抑制剂（INSTI）耐药突变，无乙肝感染的证据。研究中，这些患者被随机分为2组，一组改用Dovato治疗，另一组继续接受其CAR，治疗直至第48周。主要终点是：基于意向性治疗-暴露（ITT-E，定义为参与研究的所有随机化患者）分析，治疗第48周HIV-1 RNA病毒载量≥50拷贝/毫升的患者比例（FDA快照算法）。

结果显示，该研究达到了主要终点：在ITT-E分析中，基于第48周血浆HIV-1 RNA≥50拷贝/毫升的患者比例，转换至Dovato治疗与继续CAR在疗效方面具有非劣效性（快照病毒学失败：Dovato组0.4%，CAR组1.2%；调整后的差异：-0.8%[95%CI:-2.4%，0.8%]）。此外，第48周病毒学抑制（血浆HIV-1 RNA＜50拷贝/毫升）方面，Dovato与CAR也显示出非劣效性（病毒学抑制率：Dovato组94.3%[232/246]，CAR组92.7%[229/247]；调整后的差异：1.6%[95%CI:-2.8，5.9%]）。研究结果显示，2组均没有患者达到方案定义的明确病毒性退出标准，因此没有报告出现耐药突变的病例。

Dovato组和CAR组的总体不良事件（AE）发生率相似（分别为：73%[180/246] vs 70%[172/247]）。Dovato组和CAR组导致停药的不良事件发生率均较低（分别为：2%[5/246] vs 1%[3/247]），2组均未出现严重的药物相关不良事件。Dovato组的所有药物相关不良事件均为1-2级（即轻度）。Dovato组最常见的不良事件是体重增加（8%）、头痛（7%）和COVID-19（6%），而CAR组最常见的不良事件是头痛（7%）、上呼吸道感染（6%）和COVID-19（4%）。在第48周时，2组的空腹血脂变化很小，具有可比性。从基线检查到第48周，骨骼和近端肾小管生物标志物的变化通常有利于Dovato，表明当转换到Dovato治疗时，骨骼和肾功能得到改善或维持。2组在两个方向上观察到炎症生物标志物的微小变化，没有免疫激活或炎症的证据。

ViiV Healthcare研发主管Kimberly Smith表示：“在ViiV Healthcare，我们致力于确保我们的临床试验多样化，并代表全球HIV社区。SALSA研究是一个很好的例子，令人兴奋的是，该研究的结果继续令人激动。SALSA是第二个证明Dovato非劣效性和高抗药性屏障的转换治疗研究，该研究中Dovato组没有患者出现病毒学失败。这些发现显示了Dovato对以前接受过多种不同治疗方案的患者的多功能性，巩固了其在HIV治疗范式中的地位。”

原文出处：

ViiV Healthcare presents data from second Dovato (dolutegravir/lamivudine) switch study confirming non-inferior efficacy and no virologic failure versus a broad range of regimens of at least 3 drugs.

首个预防肺移植排异的免疫抑制剂！安斯泰来Prograf(他克莫司)美国获批新适应症：基于真实世界证据(RWE)!

美国食品和药物管理局（FDA）近日批准安斯泰来Prograf（中文商品名：普乐可复，通用名：tacrolimus，他克莫司）一种新用途，与其他免疫抑制剂联合使用，用于接受肺移植的成人和儿科患者，预防器官排斥反应。此次批准，基于一项非介入性（观察性）研究，该研究提供了有效性的真实世界证据（RWE）。

在美国，Prograf最初被批准用于肝移植患者预防器官排斥，后来被批准用于肾脏和心脏移植患者预防器官排斥。Prograf在肺移植患者的临床实践中也经常使用。

此次FDA批准，标志是首次批准一种免疫抑制剂药物，预防接受肺移植的成人和儿童患者出现排斥反应。Prograf是唯一被批准用于该人群的免疫抑制剂药物。

这项批准反映了：在FDA法规下，一项基于符合目的（fit-for-purpose）真实世界数据（RWD）的设计良好、非介入性研究，当与一个合适的对照进行比较时，是如何被认为是充分和良好对照的。

具体而言，支持批准这一新适应症的非介入性研究，在美国卫生和公众服务部（HHS）的支持下，使用了来自美国移植受者科学登记处（SRTR）的RWD。这些数据收集于美国所有的肺移植病例，并由美国社会保障总署（SSA）的死亡主控文件（Death Master File）作为死亡数据的可靠存储库提供补充信息。数据显示，与没有或极少免疫抑制疗法联合应用的移植药物的良好记录自然史相比，接受Prograf作为多药免疫抑制方案的一部分进行治疗的肺移植患者，结局明显改善。

除了来自非介入性研究的RWE外，在其他实体器官移植中使用Prograf的随机对照试验提供了有效性的确证性证据。来自研究出版物的其他临床试验证据支持Prograf作为多药免疫抑制方案的一部分的独立贡献。

用药方面，Prograf只能由在免疫抑制治疗和器官移植管理方面经验丰富的医生开具，接受药物治疗的患者应在配备有足够实验室和支持性医疗资源的设施中进行管理。Prograf与发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险增加有关，与对细菌、病毒、真菌和原生动物的易感性增加有关，包括机会性感染。

在中国，Prograf（普乐可复，他克莫司胶囊、注射液）适应症为：预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

此外，还有一款他克莫司缓释胶囊，适应症为：预防肾脏移植术后的移植物排斥反应，预防肝脏移植术后维持期的移植物排斥反应，治疗肾脏或肝脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

2020年8月，他克莫司颗粒获得批准，用于预防儿童肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗儿肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。

原文出处：

FDA Approves New Use of Transplant Drug Based on Real-World Evidence

NMN保护老化的肺细胞免受功能衰退

肺细胞进入衰老、非增殖状态(半衰)会引发疾病，而研究人员发现，通过给小鼠灌食烟酰胺单核苷酸(NMN)可以预防此类疾病。

岁月消磨，我们的肺脏机能下降并诱发肺部疾病时，负责与血液交换氧气的肺泡上皮细胞(AECs)失去效能并数量下降。这些细胞的功能和数量是如何随着年龄增长而减少的，研究人员还不完全清楚，但他们认为这与细胞分裂导致端粒变短，从而进入一种不增殖的衰老态有关。

来自中国国家老年医学临床研究中心的魏先生和他的同事们在MedComm上发表了一项研究，首次表明NMN分子可以减缓细胞衰老，促进老年小鼠的肺部健康。

他们通过饮水给小鼠每天喂食500毫克NMN，发现NMN的输入降低了小鼠肺中与年龄相关的蛋白质水平，并减轻了化学诱导和衰老相关的肺损伤。

魏先生指出，“也许在不久的将来，膳食中补充NMN可能被普及，并成为预防和减少衰老相关肺部疾病以及应激性肺损伤的一种新的有效途径。”

NMN是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体，NAD+是代谢和DNA健康的关键分子，随着年龄的增长，在包括肺在内的许多细胞类型和器官中，NMN的水平会下降。与年龄相关的疾病，如心血管疾病、神经退行性疾病和代谢损伤，都与与年龄相关的NAD+水平降低有关，研究表明NMN减轻了小鼠的各种年龄相关疾病。但直到现在，人们还没有研究过它是否有助于改善肺功能。

NMN减少年龄相关蛋白的积累

为了弄清NMN是否能防止肺组织衰老和AEC衰老，魏和同事们研究了它对小鼠中与衰老相关的两种蛋白p16和p21水平的影响。在衰老过程中，p16蛋白减缓了细胞分裂和增殖，研究小组发现NMN降低了小鼠肺中的NMN水平。

NMN对p21水平的影响也是如此，p21是一种将DNA损伤积累与衰老期间细胞增殖停止联系在一起的蛋白质。肺中p16和p21水平的下降表明，NMN减轻了肺组织的衰老，并在衰老过程中保护它。

通过饮水(DW)或灌胃(G)(一种精确的液体摄入方法)给予NMN的老年小鼠和年轻小鼠组织显示与衰老相关的蛋白p16和p21。如图a所示的深棕色所示，年老小鼠中这两种蛋白质水平增加，但经NMN处理后有所改善，如图a所示。图B和C量化了NMN对降低p16和p21蛋白水平的影响。

NMN防止肺细胞老化

为了进一步研究NMN是否能直接防止AEC衰老，Wei和同事观察了NAD+前体对AEC的影响，这些AEC通过两种不同的方式诱导衰老。

当在实验室培养皿中培养时，NMN处理显著减少了进入复制性衰老的肺细胞的数量。复制性衰老是一种细胞经过多次分裂后不再增殖的状态。

魏教授和他的同事们还通过使用一种名为博莱霉素的抗生素来治疗肺细胞，这种抗生素已知可以诱导肺细胞衰老。

他们发现NMN处理显著减少了博莱霉素抗生素应激后衰老细胞的数量。

这些研究结果表明，NMN能抑制过度复制和胁迫引起的衰老。

如图所示，第七代肺细胞衰老增加(衰老相关的β-半乳糖苷酶)，但NMN处理降低了衰老细胞的百分比(图A)。

为了测试应激对衰老的影响，研究人员用抗生素博莱霉素对肺细胞做了处理，这大大增加了衰老的肺细胞的比例。

NMN改善了应力诱导的衰老(图B)。图C量化了NMN对年龄诱导细胞衰老的改善，图D显示了NMN对应了对诱导衰老的因素的保护。

NMN保护处于衰老压力下的肺结构和功能

为了测试NMN对整体肺结构的影响，魏和同事们用博莱霉素诱导小鼠，先让它们咳嗽，然后给它们吸入抗生素，导致肺组织破坏。

当这些小鼠接受NMN治疗时，他们发现对肺组织的破坏减少。研究小组还发现，用博莱霉素治疗的小鼠接受NMN后，肺部炎症细胞数量减少，整体肺重量减少。

由于用博莱霉素治疗小鼠可诱导肺瘢痕形成，而肺瘢痕组织的积累可促进更重的肺重量，这些结果表明NMN治疗可防止衰老相关的肺瘢痕形成。

这些结果为NMN显著改善老龄小鼠AEC衰老提供了进一步的证据。

NMN保护小鼠肺免受应激性损伤。

在博莱霉素治疗和补充NMN后，肺解剖外观得到改善(图A)。图B中的染色显示博莱霉素(BLM)诱导的组织紊乱和损伤以及p16和p21水平的升高，但NMN治疗改善了这些效果。图C显示NMN对博莱霉素诱导的肺重量增加有保护作用。图D和E显示NMN的补充分别逆转了p16和p21蛋白的积累。

“我们的数据表明，NMN可以有效缓解肺泡上皮细胞的复制性和应激性衰老，”魏和他的同事说。通过研究NMN增加NAD+水平可以防止与年龄相关的肺细胞衰老，研究结果表明NAD+水平的降低可能在衰老中起作用。

此外，NMN能改善细胞衰老，这与NAD+水平降低有关。综上所述，NMN为老年相关慢性肺部疾病和外界刺激引起的肺损伤提供了预防和治疗的途径。NMN的膳食补充可能是一种新的、有效的方法，用来预防和减少年龄相关的肺部疾病和应激性肺损伤。

遗传性血管水肿(HAE)首个口服疗法！血浆激肽释放酶抑制剂Orladeyo(berotralstat)在欧盟获批!

BioCryst制药公司在近日举行的2021年欧洲过敏与临床免疫学学会（EAACI）线上线下混合会议上公布了Orladeyo（berotralstat，胶囊剂）治疗遗传性血管水肿（HAE）关键3期APeX-2试验的新数据。结果显示，在试验开始时随机分配接受每日一次口服150mg剂量Orladeyo的患者，在第25-96周期间，每月平均发作率较基线平均降低了80%。在同一时期内，17个月中有16个月，发作中位数也从基线的2.7次/月降低至每月0.0次。

与试验的第1部分（0-24周）和第2部分（25-48周）相比，Orladeyo在第3部分（49-96周）治疗期间的耐受性良好、报告的药物相关不良事件较少。进入试验的患者中，有81%完成了试验。

BioCryst首席医疗官William Sheridan表示：“来自我们临床项目治疗2年的长期数据，加强了Orladeyo显著、持续减少HAE发作的长期疗效和安全性。这些结果与我们推出Orladeyo以来，在现实世界中许多患者的经历是一致的。Orladeyo是解决患者需求的一个关键驱动因素，我们已经看到患者正在从注射型预防药物和注射型急性治疗药物转向每日口服一次Orladeyo来控制HAE发作。”

Orladeyo活性药物成分berotralstat化学结构（图片来源：probechem.cn）

Orladeyo第一个被批准用于预防HAE发作的靶向口服疗法。该药是一种口服、每日一次的药物，用于年龄12岁及以上的儿童和成人患者，预防HAE发作。2020年12月、2021年1月、2021年4月，Orladeyo分别在美国、日本、欧盟获得批准，该药的批准上市为一直等待口服预防性治疗选择的HAE患者的治疗带来了重大进展，将帮助减轻患者的治疗负担。

Orladeyo的活性药物成分为berotralstat，这是一种新型、口服、每日一次、强效、选择性人血浆激肽释放酶抑制剂，通过降低血浆激肽释放酶的活性发挥作用。该药开发用于HAE患者，预防和治疗血管水肿发作。目前，BioCryst公司正在开发berotralstat的2种制剂，胶囊剂开发用于预防HAE发作，口服液体制剂用于治疗急性HAE发作。

APeX-2试验中Orladeyo（150mg）治疗的HAE患者按需用药（on-demand medication）减少：在接受每日一次口服Orladeyo 150mg治疗、并且发作率较基线下降≥50%的患者中，按需用药（剂/月）从基线至第24周减少了78%。在发作率较基线下降≥70%的患者中，按需用药从基线至第24周减少了85%，每月按需用药减少了2.2剂。

Orladeyo治疗的HAE青少年患者表现出持续的低发作率：在开放标签安全性研究APeX-S中，对每日一次口服Orladeyo 150mg治疗的青少年患者（年龄12-17岁）进行的分析显示，第4周的平均发作率（SEM）为0.4次/月，通常持续直至第48周。在治疗的48周内，这些青少年患者的平均发作率为0.0次/月。超过70%的患者在第4至第48周内没有发作。Orladeyo在APeX-S研究中的耐受性良好。

Orladeyo在COVID-19期间表现出持续的低HAE发作率：压力是HAE发作的诱因，最近发表的医生和患者调查数据显示，由于与COVID-19大流行相关的压力增加，患者报告的HAE发作率增加（COVID前：1.5次/3个月，COVID期间：4.4次/3个月）。在APeX-S试验中，对接受每日一次口服Orladeyo 150mg治疗的HAE患者进行的一项分析表明，每月HAE发作率，包括COVID前和COVID期间，始终保持在较低水平（<1次/月）。接受Orladeyo治疗的患者，在高度社会压力和扰乱期间保持较低的发作率。

原文出处：

BioCryst Reports 96-week Data from APeX-2 Showing ORLADEYO®(berotralstat) Reduced HAE Attack Rate by 80 Percent from Baseline

早期肾癌(RCC)重磅进展！Keytruda(可瑞达)术后辅助治疗：将复发/死亡风险显著降低32%，将成临床新标准!

默沙东（Merck & Co）近日公布了关键3期KEYNOTE-564研究的首次结果。该试验在肾切除术或肾切除术及转移灶切除术后有中高或高复发风险的RCC患者中开展，正在评估抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达®，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）作为单药疗法用于术后辅助治疗的疗效和安全性。

结果显示，与安慰剂相比，Keytruda将疾病复发或死亡风险显著降低32%、将死亡风险显著降低46%。值得一提的是，KEYNOTE-564是第一个显示辅助免疫治疗RCC获得阳性结果的3期研究，证实了Keytruda在RCC疾病早期治疗中的价值。

Keytruda是第一个在RCC辅助治疗中显示出临床益处的免疫疗法。由于近一半的早期RCC患者在手术后出现疾病复发，来自KEYNOTE-564研究的强劲疗效数据，突显了Keytruda成为早期RCC患者护理新标准的机会。

肾癌（图片来源：vecteezy.com）

KEYNOTE-564是一项随机、双盲、3期临床试验(NCT03142334），正在评估Keytruda作为单药疗法辅助治疗肾切除术或肾切除术和转移灶切除术后有中高危、高危或M1无疾病证据（M1 NED）RCC患者的疗效。该研究共入组了950例患者，这些患者被随机分为2组，接受Keytruda（每3周为一个周期，每个周期的第1天静脉输注200mg，最多17个周期）或安慰剂（每3周为一个周期，每个周期的第1天静脉输注生理盐水，最多17个周期）。主要中的是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。

结果显示，该研究达到了主要终点：中位随访24.1个月（14.9-41.5），与安慰剂组相比，Keytruda治疗组DFS有统计学意义的显著改善（HR=0.68；95%CI:0.53-0.87；p=0.0010）、疾病进展或复发风险显著降低32%。Keytruda治疗组估计的2年DFS率为77.3%，安慰剂组为68.1%。总的来说，DFS益处在不同亚组中是一致的。根据累积事件，2个治疗组均未达到中位DFS。

此外，与安慰剂组相比，Keytruda治疗组OS呈良好趋势、死亡风险降低46%（HR=0.54；95%CI:0.30-0.96；p=0.0164）。该试验将继续对OS进行评估，这是该研究的一个关键次要终点。

安全性方面，Keytruda组和安慰剂组分别有18.9%和1.2%的患者发生3-5级治疗相关不良事件（TRAE）、分别有17.6%和0.6%的患者出现了导致任何治疗中断的TRAE。任何级别的最常见TRAE（发生在≥5%的患者），Keytruda组为疲劳（20.3%）、瘙痒（18.6%）和甲状腺功能减退（17.6%），安慰剂组为疲劳（14.3%）、瘙痒（11.5%）和腹泻（10.3%）。任何级别的最常见免疫介导不良事件（发生在≥3%的患者），Keytruda组为甲状腺功能减退（21.1%）和甲亢（11.9%），安慰剂组为甲状腺功能减退（3.6%）。未发生治疗相关死亡。

肾细胞癌（RCC）是迄今为止最常见的肾癌类型，约占所有肾癌病例的90%。RCC在男性中的发病率大约是女性的2倍。大多数RCC是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。在全世界，据估计，在2020年新诊断的肾癌病例接近43.13万，死于肾癌的人数接近17.94万例。
Keytruda属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

在RCC方面，Keytruda已获批一个治疗适应症：联合Inlyta（axitinib，阿昔替尼）一线治疗晚期RCC患者。Inlyta是辉瑞的新一代肾癌靶向药物，可抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体1、2和3，这些受体可能促进肿瘤生长、血管生成和癌症进展（肿瘤扩散）。Sutent也是由辉瑞研制，该药是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。

目前，默沙东正通过其广泛的临床项目，继续研究Keytruda作为单一疗法以及与其他癌症治疗相结合，在多个治疗环境（包括辅助治疗）和疾病阶段（晚期或转移性疾病）治疗RCC。

原文出处：

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Given After Surgery Reduced the Risk of Disease Recurrence or Death by 32% Versus Placebo as Adjuvant Therapy in Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC)

研究人员表明，短时间施加NMN预防治疗可以增加患初期糖尿病并发肾病小鼠存活率

概要：

NMN动物实验

1. 糖尿病小鼠经NMN治疗2周后，肾脏结构和功能得到改善，生存期增加。

2. 这种治疗模式可以提高糖尿病相关肾脏疾病和其他糖尿病并发症缓解的可能性。

多达40%的糖尿病患者病情可能进展恶化为肾功能衰竭(被称为糖尿病并发肾衰竭)。研究人员目前已经得出结论，糖尿病肾病的病程进展与代谢异常和肾脏NAD+的调节异常密切相关，NAD+是参与多种关键细胞功能的酶(影响健康寿命和全寿命)的一种辅助因子。烟酰胺单核苷酸(NMN)是NAD+的前体，在一些疾病的试验模型中，研究人员给药取得了正面结果。

在发表在《美国肾脏病学会杂志》的文章中，安田博士和来自日本国庆应义塾大学的同事通过短期为小鼠补充NMN，发现了这种NAD+前体物质对早期糖尿病肾病小鼠显示了长期保护作用。

具体来说，在为期两周的NMN注射治疗期间(500 mg/kg)，患病小鼠蛋白尿症状减轻。蛋白尿是肾脏损伤导致尿液中过量的蛋白质堆积。且小鼠存活率显著提高。

与此同时，研究人员还发现小鼠的肾脏亚结构和对过滤功能至关重要的特化细胞的健康状况和形态也得到了改善。

“在这项研究中，我们首次观察到短期的NMN治疗对糖尿病肾病具有持久的肾保护作用，”安田说。“我们的试验提供了一种佐证，即短期内使用NMN可以作为早期糖尿病肾病的有效治疗方法。”

NMN治疗可改善糖尿病小鼠的肾功能和存活期OS

安田和同事测试了在蛋白尿发作前预先用NMN进行短期治疗的效果，并在停止给药的20周后评估其效果。在第10周龄和第24周龄时，用NMN治疗的糖尿病小鼠的蛋白尿水平明显低于未接受治疗的糖尿病组，这表明NMN对蛋白尿有抑制作用。即使在短期NMN干预终止后，这种有益效果仍然持续，甚至在第30周龄后仍然可以明显观察到。

庆应义塾大学的研究人员还评估了NMN治疗对肾脏过滤能力的影响，这与肾脏疾病的早期阶段有关。为此，他们测量了肾脏对肌酸的过滤速率。

体内肌酐含量过高，达到一种被称为超滤状态，被认为是肾功能衰竭的临床标志之一。

经过NMN治疗后，小鼠体内肌酐清除率增加，从而改善了超滤，虽然整体效果不算明显。

此外，使用NMN可提高糖尿病并发肾病小鼠的生存率，这个结果尚未有文献报道。

NMN治疗可使糖尿病小鼠的死亡率降低15%。与此同时，胃肠道穿孔也大大减少——胃肠道穿孔是胃、大肠或小肠上形成的孔洞——安田和同事认为这可能部分解释了存活率提高的试验数据。

短期NMN治疗可改善肾功能和总生存率。

在30周龄时测量了三组小鼠：对照组(db/m)、糖尿病组(db/db)和NMN治疗的糖尿病组(NMN500)小鼠的尿白蛋白-肌酐比值(ACR)，这是白蛋白尿的指示——一种由于肾脏损伤而导致尿液中蛋白质过多的情况。

(G)三组10周龄时肌酐清除率。

(H)治疗组幸存者的生存图。

为了了解NMN对肾脏保护作用，安田和同事们观察了这些用NMN治疗后的小鼠身体分子和器官结构的变化。

在发展为早期肾脏病之前，糖尿病肾病的特征是肾小球负责过滤血液的亚结构增大，以及肾小球中被称为足细胞的特殊细胞发生改变，而这些细胞本应该在防止血浆蛋白进入尿液滤液中起着积极作用。

庆应义塾大学的研究人员发现，NMN治疗可以改善糖尿病小鼠肾小球的肿胀和扩大。安田和同事还观察到足突细胞数量的改善，足突是形成过滤屏障的基础结构，有助于维持正常肾功能。该区域的损害与肾小球疾病有关。

短期NMN治疗可改善糖尿病肾病的组织学改变。

(C)肾小球中周期性酸-席夫(PAS)阳性测定的糖原沉积。

(G)肾内足细胞足突密度，提示肾的完整性和功能。

有基于此，安田及其同事提出:“这项研究提供了NMN治疗遗留效应的证据，以及短期NMN补充抑制糖尿病肾病的长期进展。这些发现表明NMN是一种潜在的糖尿病肾病预防性治疗方法。”

预防癌症，从良好的生活习惯做起！医生忠告：人到中年，晨起三多晚上两少

中国癌症的发生率越来越高，当身边的人确诊癌症后，我们会特别担心。如果患癌的是亲人，看着他们被癌症折磨得死去活来的时候，那种感觉真是感同身受。

人们害怕癌症，谈癌色变，其实并没有太大必要，否则的话反而会造成很大的心理恐慌，得不偿失。

据国家癌症中心的数据显示，我国每年新发恶性肿瘤病例约392.9万例，死亡估计约233.8万人；近10多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅；按照每年新发恶性肿瘤病例约392.9万例来算，我国平均每分钟就有七人被确诊癌症，平均每天被确诊癌症的患者超过了一万人。

虽然基因遗传暂时无法改变，而且基因编辑离我们也暂时有点远。但我们却可以通过改变不健康的生活习惯，让癌症的发生率降到最低。

第一，晨起坚持多喝水，水是生命之源，缺少水，会让我们的免疫力更差，对于肾脏正常的人来说，晨起后的第一件事就是要多喝水，正常人每天的饮水量要在1500-2000毫升，不要等到口渴的时候再去被动饮水。

第二，晨起坚持多清淡饮食，不要顿顿都是大鱼大肉，一日三餐清淡一点，其实更有利于健康，建议多吃蔬菜，水果，不要拒绝粗粮。

第三，晨起坚持多运动，生命在于运动，运动能够提高免疫力，更好地预防癌症，不爱运动的人，不仅更易肥胖，罹患癌症的风险也会更高。

第四，晚上坚持少吃一点，晚上要少吃一点，一般来说，吃个七八分饱就可以了，以减少消化道的负担，同时，要少吃高热量的食物，少吃辛辣刺激性食物。

第五，晚上坚持少喝酒，爱喝酒的人，罹患癌症的风险其实更高，酒精的中间代谢产物乙醛会直接诱发DNA突变。

很多人问，医生，从什么年龄开始，癌症的发生率会升高？

其实45岁以后，身体开始走下坡路，罹患癌症的风险也更高，到70岁，癌症的发生率可能会达到顶峰。所以良好的生活习惯是防御癌症的第一道大门！

给药仅3-5分钟！美国FDA批准强生Darzalex Faspro：联合泊马度胺+地塞米松，治疗多发性骨髓瘤(MM)!

强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准daratumumab皮下（SC）制剂——Darzalex Faspro（daratumumab and hyaluronidase-fihj，达雷妥尤单抗-透明质酸酶），与泊马度胺、地塞米松联合用药（D-Pd方案），用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者，具体为：既往接受过至少一种疗法（包括含来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂的疗法）的MM患者。

值得一提的是，Darzalex Faspro是目前第一个也是唯一一个获批与广泛使用的泊马利度胺+地塞米松方案（Pd方案）联合治疗多发性骨髓瘤的皮下注射抗CD38单克隆抗体药物。此次批准，也标志着Darzalex Faspro在治疗多发性骨髓瘤（MM）方面的第6个适应症。该批准基于3期APOLLO研究的结果，相关数据已在2020年美国血液学会（ASH）年会上公布，并于最近发表于《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）。

APOLLO研究的首席调查员、雅典国立卡波迪斯特拉大学（National and Kapodistrian University of Athens）临床治疗系主任Meletios A.Dimopoulos教授表示：“包括APOLLO在内的临床研究继续显示，以daratumumab为基础的联合治疗方案能够显著降低多发性骨髓瘤患者的疾病进展风险。随着这项最新批准，我们现在可以将泊马利度胺和地塞米松与daratumumab皮下注射剂相结合用于患者治疗。这款皮下制剂可以在几分钟内完成给药，而静脉制剂通常需要几个小时。”

多发性骨髓瘤（MM）治疗方面，尽管在过去十年中取得了显著的进展，但该病仍然是一种复杂的血液癌症，复发或难治性疾病的管理是一个特别具有挑战性的领域。

美国FDA对D-Pd方案治疗MM的批准，基于3期APOLLO研究（MMY3013）的数据。该研究共入组了304例既往接受过至少一种治疗方案、已接受过来那度胺和蛋白酶体抑制剂治疗、被证实疾病已进展的复发或难治性MM患者。结果显示，与泊马度胺+地塞米松方案（Pd方案）相比，D-Pd方案将疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.63，p=0.0018）。D-Pd组和Pd组的中位无进展生存期（PFS）分别为12.4个月和6.9个月。此外，与Pd组相比，D-Pd组缓解率更高，包括：总缓解率（ORR：69% vs 46%）、完全缓解率（CR：25% vs 4%）、非常好的部分缓解（VGPR）或更好缓解（51% vs 20%）、微小残留病阴性率（9% vs 2%）。D-Pd方案的安全性与已知的Darzalex Faspro安全性和Pd方案的安全性一致。

在欧洲方面，今年6月，daratumumab皮下（SC）制剂——Darzalex SC（欧洲商品名，daratumumab and hyaluronidase，达雷妥尤单抗-透明质酸酶）获批2项营销授权：（1）Darzalex SC与硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松联合用药方案（D-VCd方案），用于治疗新诊断的系统性轻链（AL）淀粉样变性成人患者；（2）Darzalex SC与泊马度胺、地塞米松联合用药方案（D-Pd），用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者，具体为：既往接受过一种含蛋白酶体抑制剂和来那度胺的疗法、且来那度胺难治的患者，或既往接受过至少2种包含来那度胺和蛋白酶体抑制剂的疗法、并在最后一种疗法治疗期间或之后疾病进展的患者。

Darzalex Faspro/Darzalex SC以固定剂量、通过皮下注射给药，仅需3-5分钟即可完成。而Darzalex静脉（IV）制剂通过静脉滴注给药，通常需要耗时数小时。

值得一提的是，在美国和欧盟，Darzalex Faspro/Darzalex SC是第一个也是唯一一个获批治疗AL淀粉样变性的药物，该药适用于一线治疗新诊断的AL淀粉样变性成人患者。
2012年8月，Genmab公司授予了强生旗下杨森生物科技有限公司（Janssen Biotech, Inc）开发、生产和商业化daratumumab（达雷妥尤单抗）的全球独家许可。Darzalex Faspro/Darzalex SC制剂的开发采用了Halozyme公司的ENHANZE®药物递送技术，配方中含有重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）。

Darzalex是首个获批的靶向作用于CD38的全人源单克隆抗体，拥有独特的创新治疗机制，可直接与骨髓瘤细胞表面重要的免疫治疗靶点CD38特异性结合，通过多重机制诱导骨髓瘤细胞死亡，达到快速缓解。

Darzalex于2015年上市，目前已成为临床治疗多发性骨髓瘤（MM）的骨干疗法，广泛用于一线、二线、多线治疗。

原文出处：

Janssen Announces U.S. FDA Approval of DARZALEX FASPRO® (daratumumab and hyaluronidase-fihj) in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone for Patients with Multiple Myeloma After First or Subsequent Relapse