慢性自发性荨麻疹(CSU)新药！赛诺菲/再生元Dupixent(达必妥®)3期临床成功：显著改善瘙痒&荨麻疹活动!

赛诺菲（Sanofi）与合作伙伴再生元（Regeneron）近日宣布，评估抗炎药Dupixent（中文商品名：达必妥，通用名：度普利尤单抗，dupilumab）治疗中度至重度慢性自发性荨麻疹（CSU）患者的关键3期研究在治疗24周时达到了主要终点和全部关键次要终点。来自3期随机双盲安慰剂对照LIBERTY-CUPID临床项目（NCT04180488）2项试验中首个试验Study A的数据显示：在先前没有接受过生物疗法治疗（biologic-naive，生物疗法初治）的中重度CSU患者中，治疗24周，与标准护理疗法抗组胺药（antihistamine）单独治疗相比，Dupixent+抗组胺药联合治疗方案显著减少了瘙痒和荨麻疹，将瘙痒和荨麻疹活动评分几乎降低了一倍。


值得一提的是，这是Dupixent在第5种疾病中显示出积极的关键3期试验结果，显著改善症状和疾病表现。CSU试验结果进一步证明了通过阻断IL-4Rα靶向IL-4和IL-13改善具有2型炎症成分的疾病的潜力。据估计，在美国有3万中重度CSU患者对抗组胺药单独治疗应答不足。CSU的慢性性质，再加上强烈的瘙痒，给没有找到有效疗法的患者造成了显著的身体和精神负担。


CSU是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是皮肤突然出现荨麻疹和/或皮肤深层肿胀。尽管有标准的护理治疗，CSU患者通常会出现持续瘙痒或烧灼感等症状，这些症状会使人虚弱，并严重影响生活质量。肿胀通常发生在脸、手和脚上，也会影响喉咙和上呼吸道。CSU通常使用抗组胺药治疗，但在可用治疗方案有限的患者中，高达50%的患者的病情仍然无法控制。CSU是Dupixent获得阳性3期数据的第5种疾病，其他4种为：特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、嗜酸性食管炎（EoE，在研）。


再生元总裁兼首席科学官George D. Yancopoulos表示：“这些数据增加了越来越多的证据，证明Dupixent可以减轻各种皮肤病、呼吸道、胃肠道疾病的疾病负担。到2022年初，我们期待着对无法用另一种生物药物（omalizumab）控制慢性自发性荨麻疹的患者进行第二项试验的结果报告，以及对其他皮肤病的其他试验结果。”

LIBERTY-CUPID是一项3期随机双盲安慰剂对照临床项目。Study A研究在138例年龄≥6岁的中重度CSU患者中开展，这些患者尽管使用了非镇静性H1抗组胺药物但仍有症状、且之前没有使用过omalizumab（奥玛利珠单抗）治疗。研究中，患者被随机分配进入2个治疗组：（1）Dupixent治疗组接受Dupixent（注射液，皮下注射）+非镇静性H1抗组胺药（片剂，口服），治疗24周；（2）安慰剂组接受匹配的安慰剂（注射液，皮下注射）+非镇静性H1抗组胺药（片剂，口服），治疗24周。研究的主要终点是：治疗24周后瘙痒相对基线的变化（采用每周瘙痒严重程度评分[ISS7]测量）、瘙痒与荨麻疹相对基线的变化（采用每周荨麻疹活动评分[UAS7]测量）。


结果显示，与标准护理疗法抗组胺药物相比，Dupixent+抗组胺药物联合治疗方案将瘙痒和荨麻疹活动减少近一倍，持续改善直至第24周。具体数据为：（1）治疗24周，根据0-21分瘙痒严重程度量表测量结果（Dupixent组瘙痒严重程度降低10.24分，安慰剂组瘙痒严重程度降低6.01分，p<0.001），Dupixent组瘙痒严重程度降低63%、安慰剂组瘙痒严重程度降低35%，这是美国的主要终点（欧盟的次要终点）。（2）治疗24周，通过0-42分荨麻疹活动量表测量结果（Dupixent组降低20.53分，安慰剂组降低12.00分，p<0.001），Dupixen组荨麻疹活动（瘙痒和荨麻疹）严重程度降低65%，安慰剂组减少37%，这是欧盟的主要终点（美国的次要终点）。


Study A研究显示，Dupixent的安全性结果与该药已批准适应症中的已知安全性概况相似。在24周治疗期间，Dupixent组和安慰剂组发生的治疗期不良事件（TEAE）通常相似（Dupixent组50%，安慰剂组59%）。最常见的不良事件是注射部位反应（Dupixent组11%，安慰剂组13%）。


目前，该项目的Study B研究正在进行中，该研究在接受标准护理治疗但仍有症状、并且对omalizumab不耐受或应答不足的中度至重度CSU成人和青少年患者中开展。该试验的结果预计将在2022年上半年公布。赛诺菲和再生元计划在2022年开始提交Dupixent治疗CSU的监管申请文件。除了CSU之外，双方正在3期试验中评估Dupixent治疗感冒引起的慢性诱导性荨麻疹（LIBERTY-CINDU CUrIADS项目）。

Dupixent作用机制

Dupixent靶向2型炎症的关键驱动因素，该药是一种全人源化单克隆抗体，特异性抑制2种关键蛋白IL-4和IL-13的过度激活信号。IL-4/IL-13是2种炎症因子，是2型炎症疾病中内在炎症的关键和中心驱动因素。2型炎症在哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、特应性皮炎、嗜酸细胞性食管炎中扮演重要角色。


Dupixent于2017年3月底上市，目前已获批治疗3种由2型炎症导致的疾病：中度至重度特应性皮炎（≥6岁患者）、中度至重度哮喘（≥12岁患者）、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP，成人患者）。


在中国，2020年6月，Dupixent（达必妥）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）。达必妥是全球第一个获批治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂，填补了国内临床未被满足的需求，能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状。得益于药监改革的推动，达必妥提前2年在中国获批，为中国患者提供了全新的治疗选择。


Dupixent由再生元和赛诺菲根据全球合作协议共同开发。目前，双方正在开展一项广泛的临床项目，评估Dupixent治疗由2型炎症或其他过敏过程引起的疾病，包括：儿童哮喘（6-11岁，3期）、有2型炎症证据的慢性阻塞性肺病（3期）、儿童特应性皮炎（6个月至5岁，3期）、嗜酸性食管炎（3期）、大疱性类天疱疮（3期） 、结节性痒疹（3期）、慢性自发性荨麻疹（3期）、慢性诱导性感冒性荨麻疹（3期）、无鼻息肉的慢性鼻窦炎（3期）、过敏性真菌性鼻窦炎（3期）、过敏性支气管肺曲霉菌（3期）、花生过敏（2期）。


原文出处：

Dupixent® (dupilumab) Significantly Improved Itch and Hives in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria, a Step Forward in Demonstrating the Role of Type 2 Inflammation in These Patients

RNAi治疗罕见肝病！美国FDA授予Arrowhead第二代皮下RNAi疗法ARO-AAT突破性疗法认定!

Arrowhead制药公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予RNAi药物ARO-AAT（也称为TAK-999）突破性疗法认定（BTD），用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关的罕见遗传性肝病，这种疾病可严重损害患者的肝脏和肺脏。此前，ARO-AAT还获得FDA授予孤儿药资格（ODD）和快速通道资格（FTD），并获得欧盟委员会授予ODD。


ARO-AAT是Arrowhead公司的第二代皮下给药RNAi疗法，目前正与武田制药共同开发。ARO-AAT旨在抑制突变的α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）蛋白在肝脏的产生，这是AATD患者进行性肝病的原因。减少炎症性Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝病的进展，并可能使肝脏再生和修复。


BTD是FDA的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病、并且有初步临床证据表明与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，在审查时有资格进行滚动审查和潜在优先审查，以保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。


Arrowhead首席医疗官Javier San Martin医学博士表示：“AATD相关肝病患者目前除了肝移植外没有其他治疗选择。获得FDA的突破性疗法认定，是ARO-AAT研究项目的一个重要里程碑。Arrowhead和我们在武田的合作者对AATD患者有着共同的承诺。我们打算利用BTD提供的优势，包括加强获得FDA高层官员和经验丰富的审查人员的指导，来加快ARO-AAT的开发。我们希望尽快将这一重要的药物提供给患者。”

AATD相关肝病及ARO-AAT作用机制

ARO-AAT 2期SEQUOIA研究最近已完成全部40例患者入组。Arrowhead公司最近在2021年欧洲肝脏研究协会（EASL）国际肝脏大会上公布的ARO-AAT2002 2期开放标签研究的中期结果非常令人鼓舞。


这些中期结果表明，ARO-AAT持续减少了毒性突变Z-AAT蛋白的产生，该蛋白已被确定为AATD患者进展性肝病的原因。


此外，在6个月和12个月期间毒性突变Z-AAT蛋白产生的减少，在AATD所致肝纤维化患者中已导致与肝脏疾病愈合相关的多个重要信号。

ARO-AAT2002 2期开放标签研究结果

α-1抗胰蛋白酶相关缺乏症（AATD）是一种罕见的遗传性疾病，与儿童和成人中的肝病以及成人中的肺部疾病相关。据估计，AATD在美国每3000-5000人中影响1人，在欧洲每2500人中影响1人。AAT蛋白主要由肝细胞合成和分泌，它的功能是抑制分解正常结缔组织的酶。最常见的疾病变体，Z突变体，有一个单个氨基酸替代，导致蛋白质的不正确折叠。突变蛋白不能有效分泌，并在肝细胞内以球状聚集。这会引发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险增加。


纯和PiZZ基因型个体严重缺乏功能性AAT，导致肺部疾病和肝脏疾病。肺部疾病常采用AAT强化治疗。然而，强化治疗对肝脏疾病没有任何治疗作用，也没有针对肝脏表现的特异性治疗方法。肝移植是目前唯一有效的治疗选择，因此该领域存在大量未满足的需求。


原文出处：

Arrowhead Pharmaceuticals Receives Breakthrough Therapy Designation from U.S. FDA for ARO-AAT for the Treatment of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Associated Liver Disease

慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)新药！美国FDA批准GSK抗炎药Nucala(美泊利单抗)第4个适应症!

葛兰素史克（GSK）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准抗炎药Nucala（mepolizumab，美泊利单抗）一个新的适应症，用于治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)患者。具体适应症为：用于对鼻内皮质类固醇（INC）应答不足的18岁及以上成人患者CRSwNP的附加（add-on）维持治疗。


值得一提的是，Nucala是美国批准的第一个用于治疗CRSwNP的抗IL-5疗法。此次批准，也标志着Nucala在美国获批用于嗜酸性粒细胞驱动疾病的第4个适应症。之前，Nucala已获批的3种适应症分别为：（1）治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SAE，≥6岁）；（2）治疗嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA，成人）；（3）治疗嗜酸性粒细胞增多综合征（HES，≥12岁）。


CRSwNP特征是阻塞鼻窦和鼻道的息肉，患者可能会出现严重的鼻阻塞、呼吸困难、鼻涕、嗅觉和味觉下降或丧失、面部疼痛或压迫。CRSwNP的持续症状会对患者健康相关生活质量产生显著不利影响，包括生产力和日常生活活动降低、无法享受食物、睡眠不足和疲劳。


CRSwNP治疗方面，赛诺菲/再生元抗炎药Dupixent（中文商品名：达必妥，通用名：度普利尤单抗，dupilumab，IL-4/IL-13靶向单抗）分别于2019年6月和10月获美国和欧盟批准，成为首个治疗CRSwNP的生物制剂。2020年8月和12月，诺华/罗氏Xolair（中文品牌名：茁乐，通用名：omalizumab，奥马珠单抗）获得欧盟和美国批准一个新的适应症：作为鼻内皮质类固醇（INC）的附加（add-on）疗法，用于治疗采用INC不能充分控制病情的严重CRSwNP成人患者（≥18岁），该批准使Xolair成为首个专门靶向和阻断免疫球蛋白E（IgE）治疗鼻息肉的生物制剂。

FDA批准Nucala治疗CRSwNP，是基于关键3期SYNAPSE研究的阳性结果。这是首次一种抗IL-5生物制剂在治疗CRSwNP方面报告阳性3期数据，增加了Nucala拥有有效数据的嗜酸性粒细胞驱动疾病范围。


特别值得一提的是，SYNAPSE研究入组的患者全部接受了标准护理、全部有过手术史（大约三分之一的患者有过3次以上的手术）、并且由于严重的症状和增大的息肉而需要进一步手术，该研究是第一项评估生物制剂在这类严重患者人群中治疗益处的临床研究。


SYNAPSE是一项为期52周的随机、双盲、平行组III期研究，入组了400多例反复性严重双侧鼻息肉成人患者，评估了Nucala与安慰剂分别联合标准护理（SoC）的疗效和安全性。研究中，这些患者被随机分配，接受Nucala（100mg液体制剂）或安慰剂，同时接受SoC。

Nucala和安慰剂均采用预充式注射器进行皮下注射，每4周一次，治疗52周。严重双侧鼻息肉患者被定义为平均鼻塞视觉模拟量表（VAS）症状评分＞5分、内镜评分至少为5分（最高评分为8分）、每个鼻腔最低评分为2分。患者必须在过去的10年中至少有一次鼻息肉手术史，尽管按照标准护理进行治疗，但仍有反复性鼻息肉，并且目前需要鼻息肉手术。


结果显示，Nucala在缩小鼻息肉和改善鼻阻塞方面疗效显著。该研究达到了2个共同主要终点：与SoC+安慰剂组相比，SoC+Nucala治疗组在第52周时鼻息肉的体积（p＜0.001）和第49-52周鼻塞（p＜0.001）均有统计学上的显著改善：（1）鼻内窥镜下鼻息肉总分与基线的中位数变化差异为-0.73（95%CI:-1.11，-0.34）；（2）鼻塞视觉模拟量表（VAS）评分与基线的中位数变化差异为-3.14（95%CI:-4.09，-2.18）。关键次要终点方面：52周期间进行鼻腔手术的患者比例也具有统计学显著差异；与SoC+安慰剂组相比，SoC+Nucala治疗组接受鼻腔手术的患者比例降低了57%（HR=0.43；95%CI:0.25,0.76）。此外，在52周治疗期间，接受Nucala治疗的患者，需要全身皮质类固醇使用的患者比例较低。该研究中的安全性结果与Nucala已知的安全特征一致。

Nucala于2015年底首次被批准用于治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘（SEA），是全球上市的首个靶向IL-5的生物疗法。Nucala的活性药物成分mepolizumab是一种特异性靶向白细胞介素5（IL-5）的单克隆抗体。


IL-5是一种细胞因子，能够调节嗜酸性粒细胞（一种白细胞）的生长、活化、存活，并能够为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要的信号。Nucala与人IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合。以这种方式抑制IL-5对受体的结合作用，能够降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，这反过来又能够降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症。
基于上述作用机制，Nucala正被开发用于多种由嗜酸性粒细胞引起的炎症所致的疾病。该药已在41个临床试验、超过4000例患者、横跨多种嗜酸性粒细胞适应症进行了评估。目前，Nucala也在被评估治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的潜力。


原文出处：

GSK announces FDA approval for Nucala (mepolizumab) for use in adults with chronic rhinosinusitis with nasal polyps

我们都需要时间独处

每日心灵成长·8

作者：谢尔顿·考普

译者：徐冰

——原创内容·转载需译者同意——

1月8日

美国印第安人部落奥吉布瓦族至今延续着古老的传统。男孩成长到一定年龄，父亲会带他进入密林深处，命其独居一段时间并保持斋戒。用这段时间思考人生的意义。这是自我发现时刻，所以没有人告诉男孩应当何所期待或将遭遇何际，留给男孩的仅仅是一段人生的空白。但进入丛林前，男孩被明确告知独居期间将会出现幻境，恍惚中他将要了解自己是谁、以及怎样完成自己的人生。

接受成人仪式的男孩被告知，不管出现怎样的幻觉，也不管幻境中遇到怎样的自己、怎样的世界，都应完全信任并接受。返回时，他的幻象将被整个部族所尊重，因为这是他的宇宙、他的幻觉，对此，他已完全拥有了主权。

需要时间独处，来让我们发现自己的本来面目。

（待续）

前职业橄榄球大联盟四分卫杰伊·卡特勒接受NAD+补充疗法！

美国芝加哥熊队史上最强投球手，四分卫杰伊·卡特勒说，
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) IV疗法有助于他退休后的身体恢复

过去的几年，美国橄榄球联盟，从少年橄榄球赛到最高职业水平的国家橄榄球联盟(NFL)，都对比赛规则进行了修改，以减少重大身体伤害的发生。尽管如此，这项众所周知的危险运动仍会对身体和大脑产生长期健康影响。运动员在多年的职业生涯中积累了各种各样的关节磨损、身体撞击和内脏伤害会影响他们今后的身体、情绪和行为健康。

前美国橄榄球联盟四分卫杰伊·卡特勒在结束了他为期12年的职业生涯后，始终被身体的累积伤害和严重脑震荡后遗症困扰。最近他开始寻求合适的治疗方式，以求恢复自己的心灵和身体健康，提高退休后的生活质量。最近在接受《GQ》杂志的记着采访时，这位芝加哥熊队(Chicago Bears)的传奇传球手透露，为了维持健康的体魄，享受健康的退休生活，他除了改变饮食习惯外，还开始接受烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)疗法。通过静脉滴注，卡特勒接受了NAD+治疗，希望能通过这个疗法避免慢性创伤性脑病(CTE)——由于反复的头部冲击造成的大脑退化。

美式橄榄球运动对大脑健康的影响

橄榄球是一项危险的激烈运动。但直到最近几年，人们才开始把焦点放在这项运动的参与者——橄榄球运动员身上普遍存在的破坏性的、慢性的伤害。在大脑伤害方面，累积性的脑冲击与运动员在自我报告中体现的认知、情绪和行为失调有关。这些现代角斗士普遍存在脑创伤的历史，一旦他们挂靴退役，往往为药物滥用，攻击性行为和自杀所困扰。

2017年的一项具有里程碑意义的研究显示，在202名橄榄球运动员的体检样本中，各级比赛的177名运动员被诊断出存在慢性创伤性脑病(CTE)(占总人数的87%)，这远远高于普通公众中约6%的CTE发病率。参加调研的对象中有111名前美国国家橄榄球联盟球员，其中110人被诊断患有CTE。在存有轻微CTE病理的前球员中，大多数经历了抑郁症状(67%)、绝望(69%)和自杀(56%)。最终，他们大约四分之一(27%)的人死于自杀。

杰伊·卡特勒通过NAD+疗法和间歇性禁食来提高健康水平

杰伊·卡特勒是芝加哥熊队传球次数最多的球员。在他12年传奇般的职业生涯中，他也在野马队、熊队和海豚队服役期间经历了多大15次的脑震荡伤害。

“我遭受脑震荡的次数可能超过两位数。总有一天我会被身体伤病追上。我能做的只是尽可能地推迟它。”卡特勒说。

除了改变饮食，这位现年38岁的前美国国家橄榄球联盟球员还接受了NAD+ IV疗法，希望这项最新的细胞学发现能延缓严重头部损伤的健康后果。

“我补充NAD+。通过静脉定期注射。NAD+存在于你身体的所有细胞中，进入线粒体，化为推动细胞运作的能量。随着年龄的增长，你会失去NAD+的供应。所以我正在做这项NAD+治疗从核心层面来说，对身体里的一切机能改善都有帮助。我注意到这项治疗在我身体上发生的变化，这确实对我有帮助。如今，任何我能做的，能改善身体机能的事，我都会努力去做。”

卡特勒还说，他一直在减少食糖的摄入量，并间歇性禁食。

“我非常喜欢间歇性禁食。通常早上喝咖啡。午餐也许是一份沙拉。晚餐吃点蛋白粉和蔬菜。在过去的几年里，我几乎摆脱碳水化合物了。我的身体不需要背负那些沉重负担。”

当被问及他的间歇性禁食计划时，卡特勒说他会从晚上6点开始禁食，直到第二天中午。

“一开始很艰难，因为在美国，我们有一日三餐的习惯，食物里还有很多碳水化合物和糖，这是一个很大的问题。我尝试了禁食，发现我并没有瘦下来，我的肌肉量还在，如果真有什么不同的话，那就是我感觉精力充沛，并且睡得更好。”

NAD+ 和全国橄榄球联盟(NFL)

你不需要等到退休后才开始接受NAD+治疗。去年，Bleacher Report采访了田纳西巨人队的Kenny Vacarro，他透露他和边锋Derrick Henry一直在训练期间通过静脉滴注补充NAD+。但这位现任NFL职业球员这么做的动机似乎不是为了避免CTE，而是为了增强自己的机体能量。

也许在不知情的情况下，这些活跃的球员已经超越了在NFL打球可能带来的长期创伤。无论是为了提高表现还是防止未来的损伤，我们可能很快就会在全美各地的职业橄榄球员更衣室里找到更多的NAD+疗法。

A型血友病新药！罗氏Hemlibra(舒友立乐®)在体内存在因子VIII抑制剂的患者中安全有效!

罗氏（Roche）近日在国际血栓与止血学会（ISTH）2021年大会上公布了3b期STASEY研究（ClinicalTrials.gov注册号NCT03191799）的最终分析结果，与3期HAVEN临床项目一致，结果证实了A型血友病新药Hemliba（中文商品名：舒友立乐®，通用名：Emizumab，艾美赛珠单抗）的良好安全性。在这项分析中，体内存在因子VIII抑制物的A型血友病成人和青少年患者，接受Hemlibra长期治疗没有发现新的安全信号。


A型血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，患者体内凝血因子VIII（FVIII）缺乏、凝血功能异常，血液不能正常凝固，易出现不受控和频繁的持续或自发性出血。目前，临床上主要通过定期注射凝血因子VIII来防止患者出血。然而，近三分之一的患者在治疗后体内会产生因子VIII抑制物，这是一类抗体，可结合并阻断替代因子VIII的作用。相比没有凝血因子VIII抑制物的患者，体内产生VIII抑制物的患者发生频繁出血的风险更高，包括危及生命的出血，而且在其日常生活中可能面临更大的挑战。


Hemlibra是一种双特异性因子IXa和因子X定向抗体，能够将参与天然凝血级联反应的2种蛋白——凝血因子IXa和X聚集在一起，恢复A型血友病患者的凝血过程。在临床研究中，Hemlibra已被证明能够显著减少出血事件并改善机体功能。对于体内产生因子VIII抑制物（抗FVIII抗体）的患者，Hemlibra仍能很好的发挥作用。此外，由于Hemlibra与因子VIII无结构性或序列同源性，因此不会诱导或增强FVIII直接移植物的产生。


截至目前，Hemlibra已在全球多个国家被批准，该药用于A型血友病患者，包括体内存在和不存在因子VIII抑制物的患者，预防或降低出血事件的发生频率。在中国，Hemlibra（舒友立乐®，艾美赛珠单抗）于2018年12月获得批准，该药适用于：存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病（先天性凝血因子VIII缺失）成人和儿童患者的常规预防性治疗，以防止出血或降低出血发生的频率。Hemlibra作为临床急需品种，被纳入优先审评程序加快审评审批。Hemlibra临床疗效明确，风险可控，耐受性良好，给药便利依从性好，在不同种族患者之间未见明确疗效及安全性差异。

Hemlibra作用机制


STASEY研究是一项单臂、多中心、开放标签IIIb期临床研究，在体内产生因子VIII抑制物的A型血友病成人和青少年（年龄≥12岁）患者中开展，评估了长期Hemlibra（每周一次，QW）预防性治疗的安全性。该研究中，患者接受皮下注射Hemlibra 3mg/kg QW治疗4周，随后接受皮下注射Hemlibra 1.5mg/kg QW，治疗持续2年。研究主要目标是评价Hemlibra的安全性（不良事件[AE]：包括血栓栓塞事件、血栓性微血管病、超敏反应）。次要目标包括评估Hemlibra的疗效（年出血率[ABR]）和抗药物抗体（ADA）的发生。


STASEY研究的最终分析包括了193例患者的数据，这些患者接受了每周一次Hemlibra预防性治疗，持续2年（平均治疗时间为103.1周）。分析结果显示，没有发现任何与Hemlibra相关的血栓性微血管病或严重血栓性事件（在出血性疾病患者中观察到的不良事件[AE]）。该研究中，最常见的不良事件（发生在≥10%患者中）包括：关节疼痛（关节痛，n=33，17.1%）、常见感冒症状（鼻咽炎，n=30，15.5%）、头痛（n=29，15.0%）、注射部位反应（ISR，n=22，11.4%）、发热（发烧，n=21，10.9%)。35例患者（18.1%）报告了Hemlibra相关AE，最常见的是ISR（9.8%）。


此外，STASEY研究进一步证实，Hemlibra与抗药物抗体（ADA）的低发生率相关。10例患者（5.2%）的ADA检测呈阳性，其中5例（2.6%）被归类为具有体外中和作用的ADA。在全部10例患者中，ADA的发生并不影响Hemlibra的疗效或安全性，没有一例患者的ADA导致Hemlibra血药浓度下降，也没有一例ADA阳性患者出现需要治疗的出血。此外，ADA随着时间的推移而消失，因为所有患者在最后一次就诊时的ADA检测结果均为阴性。


在STASEY研究中，Hemlibra也继续证明了有效的出血控制：在所有患者中，需要治疗的出血平均ABR为0.5。有82.6%的患者没有发生需要治疗的出血、89.2%的患者没有发生需要治疗的自发性出血、90.3%的患者没有发生需要治疗的关节出血、93.8%的患者没有发生需要治疗的靶关节出血。这些疗效数据与之前报道的关键3期HAVEN研究一致。


罗氏首席医学官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“这些重要的安全数据继续增加了大量的临床证据，强化了Hemliba重新定义A型血友病患者护理标准的潜力。

STASEY研究反映了我们继续专注于提供有价值的见解，以满足血友病社区的需求，并加强我们在临床实践中对Hemliba的了解。”

STASEY研究结果


Hemlibra由中外制药研制，目前由中外制药、罗氏及旗下基因泰克合作开发。该药的开发，旨在帮助克服A型血友病群体当前面临的临床挑战：现有药物药效持续时间短、VIII抑制物的产生、频繁的静脉输注需求。


Hemlibra于2018年10月首次批准上市。截至目前，Hemlibra已在全球100多个国家被批准用于治疗体内存在因子VIII抑制物的A型血友病患者（基于HAVEN 1和HAVEN 2研究），在全球80多个国家被批准用于治疗体内不存在因子VIII抑制物的A型血友病患者（基于HAVEN 3和HAVEN 4研究），预防或降低出血事件的发生频率。Hemlibra已在一个最大规模之一的A型血友病临床试验项目中进行了研究，包括8个3期临床研究。


值得一提的是，Hemlibra是近20年来获批治疗体内不存在凝血因子VIII抑制剂的重度A型血友病患者的首个新一类药物，该药同时也是唯一一个可用于体内存在或不存在因子VIII抑制物的A型血友病患者进行自我皮下注射并具有多种给药方案（每周一次、每2周一次、每4周一次皮下注射）的预防性治疗药物。


根据罗氏发布的业绩报告，尽管受到COVID-19疫情影响，Hemlibra在2020年销售额高达21.9亿瑞士法郎（约合23.9亿美元，较2019年飙升68%）。业界对Hemlibra的商业前景非常看好，早在2018年科睿唯安就已预测，Hemlibra在2022年的销售额将达到40亿美元。


原文出处：

New data for Roche’s Hemlibra reinforce safety profile in people with haemophilia A

发作性睡病新药！美国FDA授予武田口服食欲素受体激动剂TAK-994突破性疗法认定(BTD)!

武田制药（Takeda）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予TAK-994突破性疗法认定（BTD），这是一款处于2期临床阶段的口服食欲素激动剂，旨在选择性靶向食欲素-2受体。


目前，TAK-994正被开发用于治疗发作性睡病1型（NT1）患者的白天过度嗜睡（EDS）。这是一种改变睡眠-觉醒周期的慢性神经系统疾病。EDS是NT1的一种标志性症状，其特征是一个人无法全天保持清醒和警觉，以及每天无意或在不适当的时间入睡。


BTD是FDA的一个新药评审通道，旨在加快开发及审查用于治疗严重或威及生命的疾病、并且有初步临床证据表明与现有治疗药物相比能够实质性改善病情的新药。获得BTD的药物，在研发时能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，在审查时有资格进行滚动审查和潜在优先审查，以保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。


根据国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）公示信息，TAK-994已于2020年7月在中国获得临床试验默示许可。

TAK-994是武田位于日本Shonan的实验室发现的，是Shonan健康创新园开放创新中心的一部分，是武田开创性的以多资产食欲素为重点的特许经营的主要候选产品。此次BTD标志着武田加速开发努力将这一重要的潜在疗法带给NT1患者方面的一个重要里程碑。


FDA授予TAK-994 BTD，部分基于早期和初步临床数据，这些数据表明：在NT1患者中，TAK-994可显著改善白天清醒的客观和主观测量结果。目前，TAK-994正在进行一项2期研究（TAK-994-1501）。来自已完成的2期研究的数据将在得出研究结论后在未来召开的科学会议上公布。


武田神经科学治疗领域负责人Sarah Sheikh表示：“发作性睡病1型患者白天嗜睡过度，这可能意味着他们经常在工作或学校睡着。如果获得批准，TAK-994有潜力改变我们目前治疗NT1的方式，解决该疾病核心的内在食欲素缺陷问题。食欲素在调节人体睡眠-觉醒周期中起着关键作用，并支持大脑中促进身体自然觉醒的通路。”


原文出处：

U.S. Food and Drug Administration Grants Breakthrough Therapy Designation to Takeda’s Investigational Compound, TAK-994, an Oral Orexin Agonist in Clinical Development for Narcolepsy Type 1 (NT1)

关注女性健康！新型抗菌药oteseconazole获美国FDA优先审查：治疗复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)!

Mycovia制药公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理oteseconazole（VT-1161）的新药申请（NDA）并授予了优先审查。oteseconazole是一种口服抗真菌药物，用于治疗复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）。

复发性外阴阴道念珠菌病


FDA已指定该NDA的《处方药用户收费法》（PDUFA）目标行动日期为2022年1月27日。此前，FDA已授予oteseconazole合格传染病产品资格（QIDP）和快速通道资格（FTD）。根据这一时间表，在获得FDA的全面审查和批准之后，Mycovia计划在2022年初在美国市场推出oteseconazole。


RVVC也被称为慢性酵母感染，是一种不同于外阴阴道念珠菌病（VVC）的疾病，定义为每年三次或三次以上有症状的酵母感染急性发作，主要症状包括阴道瘙痒、灼热、刺激和炎症。一些女性可能会经历异常阴道分泌物、性交疼痛或排尿疼痛，引起各种但往往是严重的不适和疼痛。RVVC是一种慢性传染病，每年影响全球近1.38亿女性，仅美国就有600万女性。目前，针对RVVC还没有FDA批准的治疗方法。


oteseconazole（VT-1161）是一种口服给药的真菌CYP51抑制剂，由Mycovia开发，用于RVVC和甲真菌病的治疗。与目前可用的抗真菌药物相比，oteseconazole具有更高的选择性、更少的副作用和更高的疗效。

oteseconazole（VT-1161）化学结构式（图片来源：medchemexpress.com）
oteseconazole NDA基于3项3期临床试验的阳性结果：2项全球VIOLET研究、1项美国ultraVIOLET研究，包括11个国家232个临床地点的870多名患者。这2项VIOLET研究都达到了主要和关键次要终点。此外，ultraVIOLET研究的结果证实了oteseconazole治疗VVC初始发作的有效性，并与当前VVC标准护理药物氟康唑（fluconazole）相比，加强了其治疗RVVC的有效性和安全性。汇总的3期数据显示，oteseconazole在近一年内保护了90%以上的患者免于复发。


Mycovia制药公司首席执行官兼Patrick Jordan表示：“RVVC是一种不同于酵母感染（VVC）的疾病，因此需要一种不同的治疗方法。研究表明，VVC的标准治疗药物氟康唑，治疗VVC初始发作的有效率超过90%，但在对RVVC患者的研究中，超过50%的女性在维持治疗中断后复发。我们设计oteseconazole作为一种高选择性的靶向口服疗法，以满足这一需求，与包括氟康唑在内的现有治疗方案相比，该疗法具有更好的疗效和更少的副作用。在对oteseconazole安全性和有效性进行严格临床试验的支持下，我们迫切希望FDA审查我们产品的申请，这有潜力成为FDA批准的首个针对RVVC的疗法。”


原文出处：

Mycovia Pharmaceuticals Announces U.S. FDA Acceptance and Priority Review of New Drug Application for Oteseconazole for the Treatment of Recurrent Vulvovaginal Candidiasis  

危机时刻

每日心灵成长·7

作者：谢尔顿·考普

译者：徐冰

——原创内容·转载须经译者同意——

1月7日

歧路亡羊、山穷水尽、无力回天……这是生活中任谁都无从避免的尴尬时刻。站在人生的十字路口，四顾茫茫，让人觉得自己已变成了命运独断的待宰羔羊。

度过充满烦心事儿的一整天已很糟糕，但危机突然降临，原本琐碎、平淡的日常生活更成奢望。“一生最糟糕的日子”今后被忆起，生命本身也几于失色。

生活完全失控的时刻，除耐心旁观并祈愿出现奇迹外，我们似乎不会有太多选择。现实情况是，没有人能避开生活的伤害。在绝境中，或许只能改变态度，接受现实，让无力和焦虑变得稍许好受些。

——冷静处理危难之际的无助感，是具备性格力量的表现。

三伏天可以多吃点面食

目前正是三伏天，传统节气中一年最热的时节，我国北方还有“头伏饺子二伏面，三伏烙饼卷鸡蛋”的习俗。这传达了一个概念：夏天可以多吃点面食。

　　这是因为，三伏天温度高，大量出汗会损失不少B族维生素和钾、钠等矿物，和大米相比，面粉中的蛋白质更高一些，B族维生素和多种矿物质也比精白大米约高出一倍，所以相比而言，吃面更有利于补充营养。此外，面食好消化吸收，这也是夏季吃面的一个原因。

　　要提醒你的是，如果以吃面条为主食就别局限于仅仅吃面条，要连汤一起喝。因为面粉中有些维生素会溶于水中，吃面要喝点下面汤才是营养最全以及让肠胃最舒服的做法。