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巨细胞病毒(CMV)新药！武田maribavir获美国FDA优先审查：将重新定义移植受者CMV感染/疾病治疗!

武田制药（Takeda）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理抗病毒药物maribavir（TAK-620）的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该药用于实体器官移植（SOT）或造血细胞移植（HCT）受者，治疗难治性、有或无耐药性（R/R）巨细胞病毒（CMV）感染。如果获得批准，maribavir将成为第一个也是唯一一个用于移植受者治疗移植后R/R CMV感染的药物。

这项2期平行随机对照试验比较了maribavir和valgancicvlovir在接受实体器官移植患者中的安全性和有效性，发现两种药物在开始治疗6周内预防CMV感染的有效性具有可比性。

CMV是β疱疹病毒亚科的DNA病毒，具有高度的种属特异性，人类是人巨细胞病毒（HCMV）的唯一宿主。CMV是一种常见的病毒，可感染所有年龄段的人群。到40岁时，超过一半的成年人已经感染CMV，大多数没有相关症状和体征。然而，在免疫力低下（包括器官或干细胞移植受者）的人群中，CMV感染是一种严重的临床并发症，可导致组织侵入性疾病，并最终致命。现有的抗病毒疗法可用于治疗CMV，但这些疗法可能因副作用和/或耐药性而应用受限。

maribavir是一种口服生物可利用的抗巨细胞病毒（CMV）化合物，是目前唯一一种处于3期临床开发、在实体器官移植（SOT）或造血细胞移植（HCT）中用于治疗移植后患者CMV感染/疾病的抗病毒药物。maribavir是唯一一种针对和抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的CMV抗病毒药物。目前的CMV管理与艰难的权衡有关，包括毒性和病毒血症清除的管理。如果获得批准，maribavir将有潜力重新定义移植后难治性CMV的治疗方法，不管有无耐药性。

maribavir NDA基于关键3期TAK-620-303（SOLSTICE，NCT02931539）试验，其主要结果于今年2月在2021年移植与细胞治疗（TCT）会议上公布，亚组分析结果于今年3月在2021年欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）第47届年会上公布。主要结果显示，maribavir与常规抗病毒治疗（IAT）相比疗效具有优越性，达到了研究的主要终点和关键次要终点。此外，maribavir与常规抗病毒治疗相比，治疗相关毒性更低。亚组分析结果，支持了在整个随机人群中的疗效结果。

武田副总裁兼maribavir全球项目负责人Obi Umeh医学博士表示：“CMV是移植受者最常见的病毒感染之一，目前抗病毒治疗的选择有限，医生必须在病毒清除和副作用管理之间保持谨慎的平衡，这可能会影响患者护理和移植结果。此次FDA受理NDA，是maribavir项目向前推进的一个重要里程碑。如果获得批准，maribavir有潜力改变移植后CMV的治疗格局。”

TAK-620-303研究在难治性、有或无耐药性（R/R）的巨细胞病毒（CMV）感染/疾病的移植受者中开展，将在研抗病毒药物TAK-620（maribavir）与常规抗病毒药物（研究人员指定的治疗[IAT]，以下一种或多种药物的组合：更昔洛韦[ganciclovir]、缬更昔洛韦[valganciclovir]、膦甲酸[foscarnet]、西多福韦[cidofovir]）进行了对比。该研究的主要终点是治疗第8周（治疗期结束）确认的CMV病毒血症清除率，关键次要终点是CMV清除率和症状控制维持至第16周。

来自整个试验人群的研究结果表明：maribavir在研究第8周时在CMV病毒血症清除率方面优于常规抗病毒疗法。具体而言：在研究第8周，接受抗病毒治疗、有或无耐药性（R/R）、CMV疾病/感染的移植受者中，实现确认的CMV病毒血症清除的患者比例方面，maribavir治疗组（55.7%，n=131/235）是常规治疗组（23.9%，n=28/117）的2倍以上（调整后的差异[95%CI]：32.8%[22.8-42.7]；p<0.001）。

亚组分析的数据显示：在基线检查时确认为基因型耐药CMV感染的移植受者中，研究第8周时（治疗期结束时）实现确认的CMV病毒血症清除的患者比例，maribavir治疗组（62.8%，76/121）是IAT治疗组（20.3%，14/69）的3倍以上（调整后的差异[95%CI]:44.1%[31.3，56.9]）。

该研究中，接受maribavir治疗的移植受者表现出较低的治疗相关毒性发生率，而这些毒性在常规抗病毒治疗中很常见。具体而言，接受maribavir治疗的移植受者，与缬更昔洛韦/更昔洛韦治疗的移植受者相比治疗相关中性粒细胞减少症的发生率更低（1.7%[4/234] vs 25%[14/56]）、与膦甲酸治疗的移植受者相比治疗相关急性肾损伤的发生率更低（1.7%[4/234] vs 19.1[9/47]）。maribavir组和常规治疗组中任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率分别为97.4%（228/234）和91.4%（106/116）。maribavir组最常见的TEAE为味觉障碍（35.9%，84/234）、恶心（8.5%，20/234）和呕吐（7.7%），maribavir组和常规治疗组导致研究药物停药的TEAE发生率分别为13.2%（31/234）和31.9%（37/116）。发生2例治疗相关严重TEAE导致的死亡（每个治疗组1例）。

巨细胞病毒（CMV）是一种β疱疹病毒，通常感染人类；40%-100%的成年人群中有先前感染的血清学证据。CMV通常在体内潜伏且无症状，但在免疫抑制期间可能重新激活。免疫系统受损的个体可能会发生严重疾病，其中包括接受与造血细胞移植（HCT）或实体器官移植（SOT）等各种移植相关的免疫抑制剂的患者。在每年估计的20万例成人移植中，CMV是移植受者最常见的病毒感染之一，估计SOT移植受者中的发生率为16-56%，HCT移植受者中的发生率为30-70%。在移植受者中，CMV的重新激活可能导致严重后果，包括移植器官的丧失，在极端情况下，可能是致命的。治疗移植后CMV感染的现有疗法可能显示出严重的副作用，需要调整剂量或不能充分抑制病毒复制。此外，现有疗法可能需要或延长因给药而住院的时间。

maribavir属于名为苯并咪唑核苷的一类药物，可靶向抑制CMV的UL97蛋白激酶，从而潜在影响CMV复制的几个关键过程，包括病毒DNA复制、病毒基因表达、衣壳化以及成熟衣壳从受感染细胞的细胞核中逃逸。

maribavir是一种口服可生物利用的抗病毒疗法，目前正处于III期临床开发，评估在伴有CMV感染且对当前标准的CMV治疗药物耐药或难治的造血干细胞移植（HSCT）或实体器官移植（SOT）受者中的治疗潜力。目前，maribavir尚未获得任何国家批准。在美国和欧盟，maribavir均已被授予用于高危患者群体治疗临床严重CMV病毒血症以及用于免疫受损患者治疗CMV疾病的孤儿药资格（ODD）。在美国，maribavir还被授予了突破性药物资格（BTD），用于移植受者治疗对先前疗法有抵抗力或难治性的CMV感染。在中国，maribavir于2020年4月获得临床试验默示许可，开发适应症为：用于治疗CMV感染或疾病。

原文出处：

US Food & Drug Administration Grants Priority Review of Maribavir for the Treatment of Post-Transplant Recipients With Cytomegalovirus Infection in Those Resistant and/or Refractory to Prior Anti-CMV Treatment

Science子刊：新研究表明阿伐索帕锰提高放疗的杀癌效果，同时保护正常组织免受放疗的破坏性影响

在一项新的研究中，来自美国爱荷华大学、德克萨斯大学西南医学中心和Galera治疗公司（Galera Therapeutics, Inc.）的研究人员报道一种似乎能保护正常组织免受放疗破坏性影响的小分子药物可能同时能够提高放疗的杀癌效果。相关研究结果发表在2021年 5月12日的Science Translational Medicine期刊上。

这些作者指出这种称为阿伐索帕锰（Avasopasem manganese）的药物的双重效果是基于癌细胞和健康细胞抵御一种叫做过氧化氢的高活性分子的破坏性影响的能力之间的根本差异，其中过氧化氢是在分解超氧化物的过程中产生的。

阿伐索帕锰由Galera治疗公司开发。它类似于一种叫做超氧化物歧化酶（SOD）的天然酶，将超氧化物转化为过氧化氢。基于这种药物“清除”由放疗产生的破坏性超氧化物分子的能力，它目前正在进行临床试验，以测试它保护粘膜组织免受放疗副作用影响的能力。

鉴于放疗会产生大量的超氧化物，将这种药物与放疗相结合可以产生高水平的过氧化氢。这不会对正常组织造成伤害，这是因为健康细胞具有可以清除过氧化氢的代谢系统。相反之下，生物学上异常的癌细胞可以被高水平的过氧化氢所压制。

这些作者指出，癌细胞和健康细胞对过氧化氢增加的反应非常不同，而且他们的研究表明，阿伐索帕锰与高剂量放疗协同作用，产生选择性地杀死癌细胞但对正常组织相对无害的过氧化氢。

这项研究显示，在肺癌和胰腺癌的小鼠模型中，这种药物与放疗的协同作用达到了能够摧毁肿瘤的程度。该研究还显示，最大的协同作用发生在每天的高剂量放疗中，类似于目前用于治疗一些癌症患者的体部立体定向放射治疗（Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT）中施加的剂量。

这些作者用几个实验来证实过氧化氢是这种协同效应的关键成分。他们发现，通过加入一种去除过氧化氢的酶，这种协同效应被阻断，而当过氧化氢分解被阻止时，这种协同效应就会增强。

这些发现是这些来自爱荷华大学、德克萨斯大学西南医学中心和Galera治疗公司的研究人员多年来合作努力的结果，并且已经被转化为几个正在进行的临床研究。其中的一个早期阶段的临床试验最近报告说，与安慰剂联合每日高剂量放疗相比，阿伐索帕锰联合同样的放疗似乎能使胰腺癌患者的总生存期增加近一倍。这项研究为这种潜在的突破性疗法提供了新的科学基础。

参考资料：

Brock J. Sishc et al. Avasopasem manganese synergizes with hypofractionated radiation to ablate tumors through the generation of hydrogen peroxide. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abb3768.

β-烟酰胺单核苷酸（NMN）可抑制小鼠炎症，效果类似于阿司匹林和布洛芬

与抗炎药物类似，β-烟酰胺单核苷酸(NMN)可控制巨噬细胞和其他免疫细胞，有抑制慢性炎症的效果，
慢性炎症不加控制可能导致癌症和胰岛素抵抗等不良健康后果。

本文亮点：

·β-烟酰胺单核苷酸的治疗可减轻巨噬细胞和其他免疫细胞的炎症反应。
补充 β-烟酰胺单核苷酸分子还可以抑制炎症相关蛋白的积累，包括COX-2（环氧合酶-2）。
·通过抑制环氧合酶-2的积累，β-烟酰胺单核苷酸能像非甾体抗炎药(NSAIDs) 那样靶向机体炎症。

身体的炎症反应犹如一个恶性循环。在身体任何部位(如关节)发生的炎症都会激活巨噬细胞的活动，而巨噬细胞的活动导致机体分泌更多的炎症诱导物质，从而引发慢性炎症。这种持续的炎症会引发胰岛素抵抗和动脉粥样硬化等多种疾病。为了对抗这种有害的机体免疫连锁反应，经常使用的药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林或布洛芬。但长期使用非甾体抗炎药会导致肠道出血等有害副作用。故寻找更安全的方法来治疗炎症，对那些患有慢性炎症的人来说是至关重要的，以期避免非甾体抗炎药的伤害性反应。

清华大学的邓教授及其同事最近开展的一项研究表明，用500毫克烟酰胺单核苷酸治疗小鼠巨噬细胞免疫细胞，可以逆转炎症相关分子的积聚，其中包括蛋白质和其他代谢副产物。他们在《分子生物科学前沿》发表了这项研究。清华大学的研究人员表明，β-烟酰胺单核苷酸能有效抑制巨噬细胞造成的炎症反应。未来临床研究如果能确定β-烟酰胺单核苷酸具有调节人类巨噬细胞持续炎症的功能，补充β-烟酰胺单核苷酸分子可能为避免非甾体抗炎药的副作用提供一种新的选择。

炎症改变代谢副产物的丰度

此前的研究表明，使用β-烟酰胺单核苷酸可以阻止啮齿动物中许多疾病的进展，这促使研究小组测试其对抗全身炎症的能力。就β-烟酰胺单核苷酸和炎症反应而言，长期使用该分子治疗已经被证明可以抑制小鼠的脂肪组织炎症。了解β-烟酰胺单核苷酸治疗是否限制了巨噬细胞的炎症反应是一个关键的起点，以确定人类是否有一天也可以开始使用它来治疗一般炎症，而不是与非甾体抗炎药联合使用。

为了开始他们的研究，研究人员决定首先检查炎症期间巨噬细胞周围的代谢副产物分子(代谢物)水平发生了什么变化。为了启动巨噬细胞的炎症状态，清华大学的研究小组将一种叫做脂多糖的细菌大分子应用到免疫细胞中。他们在炎症刺激前后的代谢物测量显示，458个分子中约22%的分子增加，而约23%的分子减少。

邓和他的同事们对NAD+的变化水平特别感兴趣，NAD+是测量的代谢物之一。脂多糖炎症刺激后，其水平大幅下降。随着炎症而下降的NAD+水平提出了一个问题，即增加NAD+对炎症过程有什么影响。

炎症改变巨噬细胞代谢副产物分子(代谢物)水平，包括NAD+。图中左边的每个点都代表一个巨噬细胞的代谢物。那些在炎症开始后水平降低的被标记为蓝色，升高的被标记为红色，而没有变化的被标记为黑色。代谢产物NAD+的水平显示在右边。在健康巨噬细胞(蓝框)中，NAD+水平远高于炎症状态(红框)。

NMN逆转炎症代谢物特征

接下来，邓和他的同事用β-烟酰胺单核苷酸和脂多糖处理巨噬细胞，这可以诱导炎症状态，以便观察增加NAD+是否能抑制炎症。在证实β-烟酰胺单核苷酸确实能提高巨噬细胞中NAD+的水平后，后续的研究表明β-烟酰胺单核苷酸能拮抗炎症相关的代谢物水平的变化。换句话说，它部分逆转了炎症引起的代谢物变化。这些发现表明，补充β-烟酰胺单核苷酸可以抑制炎症。

(Liu et al.， 2021 |分子生物科学前沿)炎症期间巨噬细胞NAD+水平下降，但补充NMN可恢复NAD+。图中显示了健康巨噬细胞(蓝色框)、炎症巨噬细胞(红色框)、仅用NMN处理的巨噬细胞(灰色框)和用NMN处理的炎症巨噬细胞(黑色框)中NAD+的水平。炎症可显著降低NAD+水平，但用NMN治疗可恢复NAD+水平。

NMN恢复炎症相关蛋白水平

为了证实β-烟酰胺单核苷酸治疗能够抑制炎症，邓和他的同事测量了炎症相关蛋白的水平。经β-烟酰胺单核苷酸治疗后，所有炎症相关蛋白水平均下降，进一步支持β-烟酰胺单核苷酸缓解巨噬细胞炎症状态。

(Liu et al.， 2021 |分子生物科学前沿)炎症巨噬细胞补充β-烟酰胺单核苷酸可降低炎症蛋白水平，包括COX-2。图中显示β-烟酰胺单核苷酸治疗后巨噬细胞炎症时，用圆点表示的蛋白质水平下降(蓝色)，保持不变(黑色)，或升高(红色)。
也许最有趣的是COX-2炎症蛋白的减少，这是阿司匹林和布洛芬等非甾体抗炎药的已知靶点。通过降低COX-2水平，NMN显示出类似于非甾体抗炎药的效果。

NMN抑制NSAID靶蛋白积累

邓和他的同事进行了进一步的分析，表明β-烟酰胺单核苷酸抑制了蛋白环氧合酶2 (COX-2)的水平，COX-2是一种负责炎症和疼痛的酶，也是一种已知的非甾体抗炎药靶点。通过抑制COX-2水平，β-烟酰胺单核苷酸可以再现非甾体抗炎药的一些分子活性而不产生不良副作用。

(Liu et al.， 2021 |分子生物学前沿)β-烟酰胺单核苷酸通过靶向COX-2抑制炎症反应，从而抑制多种炎症相关蛋白的积累。β-烟酰胺单核苷酸抑制COX-2的积聚，从而抑制炎症相关蛋白(如前列腺素2 (PGE2))的积聚。通过干扰这些蛋白的形成，β-烟酰胺单核苷酸抑制了巨噬细胞的炎症反应。

β-烟酰胺单核苷酸剂量和疗效

那么，我们怎么知道服用β-烟酰胺单核苷酸比长期服用非甾体抗炎药更安全呢？在一项研究中，补充β-烟酰胺单核苷酸可以提高跑步者的氧气利用率，最高可达1200毫克/天，没有已知的副作用。另外两项β-烟酰胺单核苷酸人体研究，一项显示胰岛素敏感性增强，另一项显示肌肉功能改善，每天使用250毫克。到目前为止的研究结果表明，与非甾体抗炎药相比，β-烟酰胺单核苷酸在人体可能具有更好的耐受性。

未来的研究将帮助β-烟酰胺单核苷酸取代非甾体抗炎药吗?

“我们发现补充β-烟酰胺单核苷酸可以降低COX-2的表达，”Deng和同事说。“这些结果表明，补充β-烟酰胺单核苷酸是治疗慢性炎症的有效方法。”

由于这项研究是在小鼠巨噬细胞上进行的，因此最大的障碍是观察补充β-烟酰胺单核苷酸是否会抑制巨噬细胞的炎症反应。下一步可能是在人巨噬细胞中测试β-烟酰胺单核苷酸，并观察其在炎症诱导时的作用。如果同样的抗炎作用转化为人类巨噬细胞，未来的研究可能会检查β-烟酰胺单核苷酸在需要长期非甾体抗炎药治疗的患者中的能力。只有这样，我们才能开始认真考虑使用β-烟酰胺单核苷酸作为非甾体抗炎药的替代品。

首个眼科双特异性抗体！罗氏faricimab在美欧进入审查：治疗DME和nAMD疗效媲美Eylea，治疗间隔更长!

罗氏（Roche）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理双特异性抗体faricimab的生物制品许可申请（BLA），该药用于治疗新生血管性或“湿性”年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）。DME和nAMD是2种常见的致盲原因。FDA还受理了该公司提交的faricimab治疗糖尿病视网膜病变（DR）的申请。此外，欧洲药品管理局（EMA）也受理了farcical治疗nAMD和DME的营销授权申请（MAA）。如果获得批准，faricimab将成为第一个也是唯一一个旨在靶向驱动视网膜疾病的2个独特信号通路的药物。

虽然抗血管内皮生长因子（VEGF）单药注射显著减少DME和nAMD患者的视力下降，但与频繁眼部注射和医生就诊相关的治疗负担可能会导致治疗不足，并可能导致达不到最佳视力结果。

faricimab是首个专门为眼睛设计的双特异性抗体。与目前抑制VEGF通路的DME和nAMD治疗方法不同，faricimab靶向2种不同的途径——通过血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮生长因子A（VEGF-A），这2种途径可驱动多种视网膜疾病，包括nAMD和DME。Ang-2和VEGF-A通过破坏血管稳定性、导致新的渗漏血管形成、并增加炎症反应，从而导致视力下降。通过同时阻断这2条途径，faricimab旨在稳定血管，并比单独抑制任何一种途径更能减少炎症和渗漏。这可能比单用抗VEGF疗法更能改善视力，进而减少所需的眼部注射频率。

来自4项全球3期研究的的结果一致表明，与Eylea（aflibercept，阿柏西普）每2个月一次给药方案相比，faricimab每4个月一次给药方案在视力增益方面显示出非劣效性。在治疗DME的2项研究（YOSEMITE和RHINE）和治疗nAMD的2项研究（TENAYA和LUCERNE）的第一年里，约有一半有资格延长faricimab给药的患者能够每4个月接受一次治疗。faricimab是第一种在治疗DME和nAMD的3期研究中达到这种给药间隔期（4个月一次）的注射用眼药。此外，在第一年里，大约四分之三有资格延长faricimab给药的患者能够每3个月或更长时间接受一次治疗。在所有4项研究中，faricimab总体耐受性良好，未发现新的或意外的安全信号。

罗氏首席医疗官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“如果获得批准，faricimab将成为第一个针对导致视网膜疾病的2个关键途径的新型眼科药物，有潜力通过比当前标准护理更少的眼部注射来提供持久的视力效果。因此，我们希望faricimab将成为数百万nAMD和DME患者的新治疗选择。”

YOSEMITE和RHINE是2项设计相同的全球3期研究，在糖尿病性黄斑水肿（DME）患者中开展，评估了faricimab的2种给药方案（每2个月给药一次，或长达每4个月给药一次的个性化给药间隔[PTI]），并与Eylea每2个月一次给药方案进行了比较。PTI组的患者可以每1个月、2个月、3个月、4个月接受一次faricimab治疗，并根据其疾病活动进行调整。

2项研究均达到了主要终点：faricimab在视力提高方面与Eylea相比一直显示出非劣效性。在YOSEMITE研究中，faricimab PTI组和2个月组的平均视力增加分别为+11.6和+10.7个眼图字母，Eylea组为+10.9个字母。在RHINE研究中，faricimab PTI组和2个月组的平均视力增加分别为+10.8和+11.8个字母，Eylea组为+10.3个字母。

这2项研究的次要终点是测量faricimab PTI组中在第一年结束时达到每3个月或每4个月一次给药计划的患者比例。重要的是，YOSEMITE研究中faricimab PTI组有52.8%（n=151/286）、RHINE研究中faricimab PTI组有51%（n=157/308）的患者在第一年内达到了每4个月一次给药计划。此外，YOSEMITE研究和RHINE研究种faricimab PTI组还有21%（n=60/286）和20.1%（n=62/308）患者达到了每3个月一次给药计划。加起来，faricimab PTI组有超过70%的患者在第一年结束时能够在2次治疗之间坚持3个月或更长时间。在这2项研究中，与每2个月给药一次的Eylea相比，每隔4个月给药一次的faricimab在中心亚区厚度（CST）上显示出更大的降低。

TENAYA和LUCERNE是2项设计相同的全球3期研究，在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者中开展，评估了faricimab每隔2个月、3个月、4个月一次（根据第20周和第24周疾病活动度评估）给药方案，并与Eylea每隔2个月一次给药方案进行了比较。
2项研究均达到了主要终点：faricimab在视力提高方面与Eylea相比一直显示出非劣效性。在TENAYA和LUCERNE研究中，faricimab组与基线相比的平均视力增加分别为+5.8和+6.6个字母，Eylea组分别为+5.1和+6.6个字母。

2项研究还测量了在第一年中接受每3个月或4个月给药一次faricimab的患者比例。重要的是，TENAYA研究中有45.7%（n=144/315）、LUCERNE研究中有44.9%（n=142/316）的患者在第一年能够每4个月接受一次faricimab治疗。另外，TENAYA研究中有34%（n=107/315）、LUCERNE研究中有32.9%（n=104/316）的患者能够每3个月接受一次faricimab治疗。加起来，faricimab治疗组有近80%的患者能够在第一年里坚持每3个月或更长的治疗间隔。在这2项研究中，与每2个月给药一次的Eylea相比，每隔4个月给药一次的faricimab治疗在中心亚区厚度（CST）上显示出更大的降低。

原文出处：

FDA accepts application for Roche’s faricimab for the treatment of neovascular age-related macular degeneration (nAMD) and diabetic macular edema (DME)

首个Alport综合征(遗传性肾炎)药物！新型口服Nrf2激活剂bardoxolone在日本申请上市!

协和麒麟（Kyowa Kirin）近日宣布，已于7月27日在日本提交了bardoxolone methyl（bardoxolone，RTA 402）的新药申请（NDA），用于治疗Alport综合征（遗传性肾炎）。bardoxolone是一种小分子化合物，从Reata制药公司获得了许可，于2021年5月24日获日本厚生劳动省（MHLW）授予孤儿药资格（ODD），用于改善Alport综合征患者的肾功能，该药有资格进行优先审查。除了Alport综合征之外，bardoxolone治疗糖尿病肾病（DKD）患者的3期AYAME研究、治疗常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）患者的3期FALCON研究正在进行中。

目前，bardoxolone也正在接受美国FDA的审查，用于治疗由Alport综合征引起的慢性肾病（CKD）。FDA正按照标准的审查时间表对该药进行审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2022年2月25日。

Alport综合征是一种主要累及肾脏的遗传性疾病，可导致血尿、蛋白尿、肾功能下降。这是一种危及生命的疾病，尚无批准的针对性疗法，目前主要的治疗方法是旨在减缓肾功能下降的肾脏保护疗法。如果获得批准，bardoxolone有潜力成为第一种治疗Alport综合征的药物，可减缓患者肾脏疾病的进展。

bardoxolone是一种在研的、每日一次、口服Nrf2激活剂。Nrf2是一种转录因子，可诱导恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号的多个分子通路，促进炎症的消退，改善肾功能。在美国，bardoxolone被授予了治疗Alport综合征和常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的孤儿药资格（ODD）；在欧盟和日本，bardoxolone也被授予了治疗Alport综合征的ODD。

Alport综合征是一种罕见的遗传性CKD，由编码IV型胶原的基因突变引起。IV型胶原是肾脏肾小球基底膜的主要结构成分。Alport综合征影响儿童和成人，患者的肾脏逐渐失去从血液中过滤废物的能力，这可能导致终末期肾病（ESKD），需要进行慢性透析治疗或肾移植。在患有最严重疾病类型的患者中，25岁时透析率约为50%，40岁时透析率约为90%，60岁时透析率约为100%。目前，还没有药物被批准用于治疗Alport综合征引起的CKD。

bardoxolone NDA基于CARDINAL 2/3期临床试验的疗效和安全性数据，入组患者为12-70岁的Alport综合征患者，基线估算的肾小球滤过率（eGFR）为30-90 mL/min/1.73m2。该试验的3期部分是一项国际性、随机、安慰剂对照、双盲研究。试验中，患者按1:1的比例随机分配，接受每日1次口服bardoxolone或安慰剂。在开始给药后的第48、52、100、104周评估eGFR相对于基线的变化。结果显示：在每个时间点上，bardoxolone治疗组eGFR的平均值均显著高于安慰剂组，表明eGFR有临床意义的改善。此外，在日本开展的2期临床研究（TSUBAKI）中，采用菊糖清除法测定，接受bardoxolone治疗的患者eGFR有显著改善。

根据医药市场调研机构EvaluatePharma在年初发布的一份预测报告，bardoxolone上市后的早期销售预计很少，但在2024年将迅速达到重磅（10亿美元）地位，预计销售额为11.2亿美元，2026年将进一步加速至25亿美元。

原文出处：

Kyowa Kirin Announces NDA Submission of Bardoxolone Methyl (RTA 402) for Alport Syndrome in Japan

首个X连锁低磷血症(XLH)药物！欧盟批准协和麒麟Crysvita(布罗索尤单抗)自我给药选项!

日本药企协和麒麟（Kyowa Kirin）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Crysvita®（burosumab，布罗索尤单抗）自我给药选项，用于治疗X连锁低磷血症（XLH）。XLH是一种罕见的影响儿童和成人的代谢性骨病。在欧盟，Crysvita适应症为：用于有骨骼疾病影像学证据的成人和1-17岁儿童和青少年，治疗XLH。这项批准意味着：在治疗医生的建议下，一些患者或护理人员可能适合自己给药Crysvita。这将为医疗保健专业人员提供一种额外的选择，来满足XLH患者及其护理人员的需求。

Crysvita通过皮下注射给药。仍需由有代谢性骨病治疗经验的医生开始Crysvita治疗。随后，如果患者正在接受稳定剂量的治疗，医生可能会建议在接受适当培训后由患者或护理人员进行给药。在开始用药或改变剂量后的首次自我给药需要在医疗专业人员的监督下进行。
Crysvita是第一个被批准治疗XLH的药物，是唯一一种针对XLH内在病理生理学的治疗方法。该药活性药物成分为布罗索尤单抗（burosumab）是以成纤维细胞生长因子23（FGF23）抗原为靶点的一种重组全人源IgG1单克隆抗体，可结合并抑制FGF23活性从而使血清磷水平增加。

在中国，Crysvita（中文商品名：麟平®，通用名：布罗索尤单抗）于2021年1月获得国家药监局附条件批准上市，用于成人和1岁及以上儿童患者XLH的治疗，该药被列入了“第二批临床急需境外新药名单”。该品种的上市为中国的XLH患者提供了新的治疗选择。

英国皇家曼彻斯特儿童医院儿科内分泌顾问医师Raja Padidela博士表示：“XLH是一种进行性的致残性疾病，会导致佝偻病、下肢畸形、发育迟缓、骨骼和关节疼痛。现在，Crysvita在欧洲被批准进行自我给药，医疗保健专业人员将可以选择帮助XLH患者及其护理人员获得更多的独立性。患有XLH的成年人及其护理人员，或患有XLH的幼儿或青少年的父母或监护人，可能会受益于Crysvita的自我给药选择。Crysvita的自我给药由主治医师自行决定，前提是这些自我给药者能够胜任并且能够舒适地进行。”

协和麒麟国际总裁Abdul Mullick表示：“这项批准是治疗XLH患者的另一个重要里程碑。协和麒麟致力于通过向医疗专业人员提供更好的护理方式来改善患者及其家人的生活。通过获得欧盟对Crysvita自我给药选项的批准，我们为XLH儿童、青少年和成人的护理创造了另一个有价值的选择。Crysvita自我给药是一个很好的例子，说明了协和麒麟如何满足医生和患者的需求。”

X连锁低磷血症（XLH）是一种罕见的、影响终身的遗传性疾病，会导致骨骼、肌肉和关节异常。XLH不会危及生命，但其负担是终身的和渐进的，可能会降低一个人的生活质量。XLH的症状和体征始于儿童早期，导致下肢畸形、身材矮小和疼痛。这些都会导致行走和身体功能的困难，影响生活质量。骨骼畸形加上未解决的低磷血症意味着该病在成年人中继续发展，导致疼痛和僵硬，以及多个肌肉骨骼缺陷，这些缺陷可能早在患者出生后的第二或第三个十年就受到影响。

Crysvita的活性药物为布罗索尤单抗（burosumab），可靶向结合并抑制FGF-23的活性。FGF23是一种激素，通过调节肾脏的磷酸盐排泄和活性维生素D的生成来降低血清磷酸盐水平。在XLH中，由于FGF23的水平和活性过高而导致磷酸盐浪费和低磷血症。通过阻断患者体内过多的FGF-23，布罗索尤单抗（burosumab）可增加肾脏对磷酸盐的再吸收以及增加维生素D的生成，从而也增强肠道对磷酸盐和钙的吸收。

布罗索尤单抗（burosumab）是第一种直接靶向FGF23的重组全人单克隆IgG1抗体，由协和麒麟发现，开发用于治疗与FGF-23相关的低血磷疾病，例如XLH、肿瘤诱导的骨软化症（TIO）/表皮痣综合征（ENS）。

Crysvita已在多个国家被批准，用于治疗XLH。此外，Crysvita在美国还被批准用于治疗肿瘤性骨软化症（TIO），该病可导致低磷血症和骨软化症。值得一提的是，Crysvita是第一个被批准治疗XLH的药物，同时也是第一个被批准治疗肿瘤无法定位或根治性切除的TIO患者的药物。

原文出处：

Kyowa Kirin Announces EU Approval for the Self-administration of CRYSVITA (burosumab) to Treat X-Linked Hypophosphataemia (XLH)

脊髓性肌萎缩症(SMA)首个口服药！罗氏Evrysdi(利司扑兰)显著提高1型SMA婴儿运动功能存活，中国6月获批!

罗氏（Roche）近日宣布，评估口服药物Evrysdi®（中文商品名：艾满欣®，通用名：risdiplam，利司扑兰口服溶液用散）治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）全球性2/3期FIREFISH研究（NCT02913482）第2部分的数据，已发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

SMA是导致婴幼儿死亡的首要遗传因素，5q-SMA是最常见的类型，该病可导致肌肉无力和进行性运动功能丧失，存在着重大的未满足医疗需求。Evrysdi于2020年8月获得美国FDA批准，用于治疗年龄≥2个月的SMA儿童和成人患者。2021年3月，Evrysdi获得欧盟批准，治疗年龄≥2个月、临床诊断为1型/2型/3型SMA或携带1-4个SMN2拷贝的5q型SMA患者。在中国，今年6月，Evrysdi（艾满欣®，利司扑兰口服溶液用散）获得国家药监局批准，用于治疗2月龄及以上SMA患者。截至目前，Evrysdi已在54个国家获得批准，并在另外33个国家提交了上市申请。

Evrysdi是第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法。该药是一种液体制剂，可在家通过口服或饲管给药，每日一次，该药可用于治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。Evrysdi是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。SMN蛋白遍布全身，对维持健康的运动神经元和运动至关重要。

FIREFISH研究第2部分在入组时年龄为1-7个月大的有症状1型SMA婴儿中开展。结果显示，研究达到了主要终点：治疗12个月时，29%的婴儿（12/41）在没有支撑的情况下坐立至少5秒钟，这是疾病自然病程中从未见过的里程碑。FIREFISH研究第2部分中，Evrysdi的安全性与其已知的安全性特征一致。2021年2月，FIREFISH研究第1部分剂量发现的12个月结果发表在NEJM上。

FIREFISH研究员和、MDUK牛津神经肌肉中心儿科神经肌肉疾病教授Laurent Servais表示：“如果不进行治疗，患有1型SMA的婴儿不可能存活超过2岁。通过Evrysdi治疗实现的重要运动里程碑，如坐姿、翻身和吞咽，是帮助这些婴儿达到最佳效果的基本要素，有潜力减少永久通气需求、提高存活率。”

在数据分析时，Evrysdi治疗的平均持续时间为15.2个月，患者平均年龄为20.7个月。在治疗第12个月时，93%（38/41）的婴儿存活，85%（35/41）的婴儿没有永久性通气。而在未经治疗的情况下，自然疾病史队列中死亡或永久性通气的中位年龄为13.5个月。

90%（37/41）的患者CHOP-INTEND评分至少增加了4分，56%（23/41）患者评分超过40分，中位增幅为20分。

此外，该研究达到了次要终点之一：78%（32/41）的患者被归类为HINE-2应答者。HINE-2量表（Hammersmith婴儿神经学检查量表2）通过头部控制、坐姿、自主抓握、踢腿、滚动、爬行、站立和行走的能力来评估运动功能。如果更多的运动里程碑显示改善而不是恶化，婴儿被归类为HINE-2应答者。

在FIREFISH第2部分研究中，Evrysdi的安全性与其已知的安全性特征一致。最常见的不良事件为上呼吸道感染（68%）、肺炎（39%）、发热（39%）、便秘（20%）、腹泻（10%）和斑丘疹（10%）。最常见的严重不良事件为肺炎（32%）、毛细支气管炎（5%）、张力过低（5%）和呼吸衰竭（5%）。3名婴儿在治疗的前3个月内出现了致命的并发症。研究者认为这些都与Evrysdi无关。

今年4月，罗氏公布了FIREFISH研究第2部分新的2年数据，显示：在12个月至24个月期间，Evrysdi继续改善婴儿的运动功能，包括无支撑坐立的能力。研究还表明，Evrysdi继续提高存活率，提高口服喂养能力，减少对永久性通气的需要。探索性数据表明，与1型SMA的自然病程相比，Evrysdi继续改善吞咽能力、减少住院率。Evrysdi的安全性符合其既定的安全状况。

罗氏首席医疗官兼全球产品开发负责人Levi Garraway医学博士表示：“这些发表在《新英格兰医学杂志》上的数据验证了FIREFISH研究第一部分的结果，表明Evrysdi可以帮助SMA婴儿达到重要的里程碑，即：在没有支撑的情况下坐立至少5秒钟。最近公布的24个月数据进一步证实了这些结果，显示Evrysdi继续改善运动功能，从12个月起，能够在没有支持的情况下坐立的婴儿数量翻了一番。我们将继续与政府和SMA社区密切合作，使Evrysdi尽可能多地惠及更多的患者。”

Evrysdi-risdiplam化学结构（图片来源：medchemexpress.cn）

Evrysdi是一种口服液体，其活性药物成分risdiplam是一种运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明，SMA是一种多系统疾病，SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平，已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。来自关键临床试验的数据证实，Evrysdi对2个月及以上的婴儿、儿童、成人患者均有效，在不同年龄和疾病严重程度（包括1型、2型、3型）SMA患者中均使运动功能获得临床意义的改善。接受Evrysdi治疗的婴儿，能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒钟，这是SMA疾病自然病程中无法实现的关键运动里程碑。此外，与自然病史相比，Evrysdi还提高了无永久通气生存率。

作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分，罗氏领导了Evrysdi的临床开发。目前，在临床试验、同情使用和现实环境中，有4000多名患者接受了Evrysdi治疗。
作为SMA领域一项大规模、广泛、稳健临床试验项目的一部分，Evrysdi正在超过450人中进行研究。该项目涵盖了2个月大的婴儿到60岁的老年人，他们有不同的症状和运动功能，例如脊柱侧凸或关节挛缩，也包括先前接受过其他SMA疗法的患者。该药的临床试验人群旨在代表广泛的、现实世界中的SMA疾病人群，目的是确保所有适合的患者都能获得治疗。
当前，罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究（SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]），评估Evrysdi治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。

SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，该病是一种相对常见的“罕见病”，在新生儿中的患病率为1：6000-1:10000。据相关报道，目前中国SMA患者人数大约3-5万人。

2016年12月，来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza（nusinersen，诺西那生钠注射液）获批，成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。

2019年5月，来自诺华的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）获批，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，可解决SMA的根本病因，有望长期改善患者生存质量。

在中国，Spinraza（nusinersen，诺西那生钠注射液）于2019年2月底获批，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者的治疗。此次批准，使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。

原文出处：

Data for Roche’s Evrysdi® (risdiplam) published in New England Journal of Medicine shows significant improvement in survival and motor milestones in babies with Type 1 spinal muscular atrophy (SMA)

治疗成人上肢痉挛！美国FDA批准艾伯维肉毒素Botox(保妥适)标签扩展：新增8块肌肉!

艾伯维（AbbVie）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Botox（保妥适，通用名：onabotulinumtoxinA，肉毒杆菌毒素A）标签扩展：在治疗成人上肢痉挛方面，纳入8块新的肌肉。

用于治疗的新肌肉包括：肘部和前臂的额外肌肉（肱肌、肱桡肌、旋前圆肌、旋前方肌），以及手部固有肌肉（蚓状肌、骨间肌）和拇指肌肉（拇短屈肌、拇对掌肌）。该标签现在包括在成人痉挛中使用超声作为肌肉定位技术。在美国，有670万成年人患有各种神经系统疾病导致的痉挛。Botox已证实其有效性，并在成人上肢痉挛的临床应用中具有10年以上的安全性。

艾伯维BOTOX® & Neurotoxins首席科学官兼高级副总裁Mitchell F. Brin表示：“今天的声明特别重要，因为痉挛是一种致残性神经疾病，会对患者的生活质量产生重大影响。这一标签扩展不仅增加了我们在神经毒素科学方面的丰富历史，还加强了Botox®在上肢痉挛治疗中的作用。Botox®提供了一种循证给药策略，以满足医疗机构及其患者的临床需求。”

Botox治疗成人上肢痉挛：注射剂量&注射位点（图片来源：Botox美国处方信息）
成人痉挛通常由中风、多发性硬化、脊髓损伤、脑瘫和创伤性脑损伤引起。痉挛患者的上肢和/或下肢肌肉僵硬，可能难以自主控制。上肢痉挛会严重阻碍患者进行日常活动的能力。这可能导致姿势和定位困难，严重干扰正常的肌肉运动和功能。

Botox®已被证明能显著降低肌肉僵硬，适用于2岁及以上患者的痉挛治疗。这一扩大的Botox®给药指南为医生提供了基于对患者痉挛和解剖结构的临床评估进行治疗的能力，同时在3个月内保持成人Botox®最大累积剂量为400单位。Botox®尚未被证明能改善受固定挛缩影响的关节的上肢功能能力或活动范围。Botox®治疗成人上肢痉挛的安全性保持不变，最常见的不良反应包括恶心、疲劳、支气管炎、肢体疼痛和肌无力。

托马斯杰斐逊大学(费城)痉挛管理研究所主任Kimberly Heckert博士表示：“Botox®已经证明了临床验证剂量的痉挛管理有效性和安全性。这一标签扩展为医生及其痉挛患者提供了另一个重要工具，作为痉挛管理综合治疗计划的一部分。”

Botox（保妥适）由艾尔建（已被艾伯维收购）研制，该药的主成分为高度纯化的A型肉毒杆菌毒素，是一种神经传导的阻断剂，用以治疗过度活跃的肌肉。

Botox最早于1989年获批，用于治疗脸痉挛和斜视，2000年批准用于颈部肌张力障碍，之后进一步拓展到美容领域，包括除皱、瘦脸、消除眉间纹和鱼尾纹等。近些年，Botox还被批准治疗上肢痉挛、慢性偏头痛、神经性尿失禁、膀胱过度活动症、痉挛和严重腋下出汗（腋下多汗症）等多种适应症。

Botox是全球第一种被批准的A型肉毒杆菌毒素治疗产品。在美国，截至目前，Botox已被FDA批准用于12个治疗适应症。在过去的30年中，全球各地已销售超过超过一亿瓶Botox®和Botox® Cosmetic（肉毒杆菌毒素A），在科学和医学期刊上发表了超过3700篇文章。Botox®神经毒素是全球研究最广泛的药物之一。

原文出处：

FDA Approves Expanded BOTOX® (onabotulinumtoxinA) Label to Include Eight New Muscles to Treat Adults with Upper Limb Spasticity

肺动脉高压(PAH)新药！美国FDA批准强生Uptravi(赛乐西帕)静脉制剂：用于暂时无法口服的患者!

强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Uptravi（selexipag，赛乐西帕）静脉注射剂（IV），用于治疗目前已处方口服疗法但暂时无法接受口服疗法、WHO功能分级II-III的肺动脉高压（PAH，WHO组I）成人患者。在PAH患者中，由于疾病的进展性，应避免中断治疗。此次批准的新制剂，允许暂时无法口服治疗的PAH患者进行不间断的治疗。

Uptravi是一种选择性前列环素IP受体激动剂。Uptravi片剂于2015年首次获得美国FDA批准治疗PAH，用于延缓疾病进展并降低因PAH住院的风险。Uptravi IV是一种治疗选择，可使患者避免短期治疗中断，使患者能够继续接受Uptravi治疗。

确保不间断治疗对PAH患者而言很关键。因为即使是由于暂时不能口服药物而导致的相对短期的PAH治疗中断，也会对患者的健康产生重大的负面影响，研究已证实Uptravi持续治疗可显著改善患者的长期预后。用Uptravi IV来防止Uptravi治疗中断，对PAH患者而言是一个重要的治疗选择。

此次批准基于一项前瞻性、多中心、开放标签、单序列交叉3期研究（NCT03187678）的结果。该研究在20例患者中开展，旨在评估PAH患者从稳定剂量Uptravi片剂转向相应剂量Uptravi IV、然后再转回至初始Uptravi片剂剂量的安全性和耐受性。结果表明，在口服Uptravi片剂不可行的情况下，Uptravi IV适合维持短时间连续给药治疗。Uptravi片剂和Uptravi IV之间转换的耐受性良好，没有意外的安全性发现。Uptravi IV的不良反应与Uptravi片剂的不良反应相似，但输液部位反应除外。前列环素相关的不良反应包括头痛、腹泻、恶心、呕吐、下颚疼痛、肌痛、四肢疼痛、潮红和关节痛。

Uptravi IV上述研究的资深作者、德克萨斯大学西南医学中心肺动脉高压计划主任和内科副教授Kelly Chin表示： “鉴于这种疾病的进展性，维持治疗对于控制PAH非常重要。然而，有时患者可能无法服用口服药物。对于服用Uptravi的患者，用Uptravi IV桥接Uptravi片剂的短期暂时中断可以维持治疗效果，避免在重新开始治疗后需要改变治疗或重新滴定Uptravi片剂。”

杨森研发公司肺动脉高压全球治疗区域负责人Neil Davie博士表示：“今天对于依赖Uptravi的患者来说是一个重要的日子，因为这种新的静脉制剂满足了这些患者目前尚未满足的需求。作为我们致力于投资研究和了解Uptravi潜力相关科学的一部分，我们受到这一批准的启发，并自豪地为推进PAH患者的治疗选择和护理铺平道路。”

原文出处：

UPTRAVI® (selexipag) Receives FDA Approval for Intravenous Use in Adult Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH)

科学分析表明，解锁机体老化的速率是寿命延长的关键一步！

杜克大学(Duke University)的一项研究表明，尽管人类的预期寿命在过去一个世纪中略有增加，
但人类最大预期寿命并没有因此而延长，关键在于：衰老速率锁定！

文章亮点：

·纵观历史，婴儿死亡率下降和青少年死亡率较低总是预期寿命延长的历史时期。
·现代尽管预期寿命有所提高，但衰老速率与历史上不同时期相比，基本保持不变。
·为了大幅提高未来人类的预期寿命，我们需要找到抗衰老医学的突破点来降低衰老速率。

自19世纪中期以来，人类总体的平均预期寿命一直在稳步增长，但数据的增长依靠的是平均死亡年龄的推迟，而不是机体衰老速率的降低。换句话说，尽管年轻人早夭死亡的事件越来越少发生，但健康人却未能降低衰老的速度。所以有部分研究人员提出假定，可能存在一个固定的机体老化率限制了人类寿命的进一步延长，这就是所谓的“不变老化率”假说。

通过分析人类和其他灵长类动物的寿命轨迹，阿尔伯茨和杜克大学的同事在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上发表的一篇文章中展示了强有力的证据，支持了 “不变老化率”假说其实在机体中是现实存在的。

研究表明，随着婴儿和青少死亡率下降，人类总体的预期寿命会增加，但老龄化速率的恒定为我们的最大寿命预期设定了上限。通过证实“不变率老化”，阿尔伯茨和同事指出，只有加速研发减缓机体衰老的医疗手段，人类才能大幅提高未来的预期寿命。

“预期寿命已经大幅增加，而且这种现象发生在世界大多数地方。但这并不是因为我们减缓了机体衰老的速率。由于婴儿和青少年死亡率的降低，才提高了人类总体的平均预期寿命，”该研究的主要作者费尔南多·科尔切罗在一份新闻稿中说。

人类和灵长类动物固定的衰老速率

为了了解人类和非人类灵长类动物是否有共同的衰老模式，阿尔伯特和他的同事们比较了人类和我们的近亲——30种灵长类动物的衰老轨迹。

“我们观察到，不仅是人类，其他灵长类动物也由于生存环境中天敌的减少和婴儿死亡率降低等因素而获得了更高的平均寿命。然而，这只是由于早期死亡率的降低，而不是衰老速率。”

用统计学和数学的方法，阿尔伯特和同事们发现，人的死亡率在一生中呈u型曲线。年轻人的死亡率更高，中年时死亡率持平，然后在经历衰老过程时再次上升。这些分析表明，在婴儿死亡率较高的欠发达社会，婴儿、儿童和年轻人的死亡率通常会拉低平均预期寿命。

当年轻人活下来，平均预期寿命就会增加

通过深入研究灵长类动物的寿命数据，阿尔伯特发现，年轻人死亡率下降时，预期寿命也会增加。延长平均寿命的最佳方法是让大多数人活到最接近最大寿命的年龄，在许多发达社会都是这样。问题是，一旦婴儿和青少年死亡率降到最低，我们就需要开发一种新的手段来减缓衰老速率，以持续提高社会整体的预期寿命。

(科尔切罗等人，2021年|自然通讯)由于婴儿和青少年死亡率下降，人们的寿命差异更小，总体预期寿命增加。当更多的人活到相同的年龄时，平均寿命达到平台期。当女性(a)和男性(b)的寿命平等改善时，整体预期寿命也会改善。在整个灵长类物种中，生命期间的死亡率呈u形曲线，婴儿和青少年的死亡率高于中年。接下来，随着进一步衰老，成人死亡率再次攀升(c)。这些分析解释了为什么较高的婴儿和青少年死亡率会抵消不发达社会实现寿命平等的努力。

抗衰老疗法能延长预期寿命吗?

该研究的主要作者费尔南多·科尔切罗(Fernando Colchero)在一份新闻稿中说：“有关延缓衰老的研究一直在做，而且并不是所有的研究都失败。医疗科学正在以前所未有的速度发展，我有信心科学会成功实现自然进化所无法实现的目标——降低衰老速率！”

降低衰老速率的其中一种方法是提高体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平来直接针对细胞的衰老——NAD+是一种参与400多种细胞代谢反应的关键分子。NAD+水平随年龄增长而下降，并与年龄相关疾病如心血管并发症、神经退行性疾病和代谢综合征相关。不仅如此，现有研究还表明，提高NAD+水平可以改善人体胰岛素敏感性和肌肉性能。因此，采用NAD+的直接前体烟酰胺单核苷酸(NMN)提高NAD+水平，可能是降低NAD衰老的一种有效途径。

随着越来越多的人开始使用治疗方法直接针对衰老，突破人类最长寿命的上限将在不远的将来成为现实。即使使用像烟酰胺单核苷酸这样的已经取得突破性进展的医疗方法，一旦为更多人接受和实施，也非常有可能延长最大预期寿命。所以对这些新的治疗技术能在多大程度上延长人类的预期寿命我们将拭目以待。

本文的综合信源：

Colchero F, Aburto JM, Archie EA, Boesch C, Breuer T, Campos FA, Collins A, Conde DA, Cords M, Crockford C, Thompson ME, Fedigan LM, Fichtel C, Groenenberg M, Hobaiter C, Kappeler PM, Lawler RR, Lewis RJ, Machanda ZP, Manguette ML, Muller MN, Packer C, Parnell RJ, Perry S, Pusey AE, Robbins MM, Seyfarth RM, Silk JB, Staerk J, Stoinski TS, Stokes EJ, Strier KB, Strum SC, Tung J, Villavicencio F, Wittig RM, Wrangham RW, Zuberbühler K, Vaupel JW, Alberts SC. The long lives of primates and the ‘invariant rate of ageing’ hypothesis. Nat Commun. 2021 Jun 16;12(1):3666. doi: 10.1038/s41467-021-23894-3. PMID: 34135334; PMCID: PMC8209124.