卫格健康 - 第195页共203页

最近中国科学家发现葡萄籽提取物能增强烟酰胺单核苷酸效能，保护小鼠视网膜细胞免受衰老侵袭！

这种以浆果果实为基础提取的化合物原花青素有可能会被用来帮助数百万患有视网膜疾病的人，
并通过提高他们体内NAD+的水平，保护许多人免于失明之痛。

本文亮点：
葡萄籽提取物中有一种叫做原花青素的化合物，在视网膜细胞中具有抗衰老的作用。
葡萄籽原花青素提取物(GSPE)通过激活酶NAMPT的水平，生成烟酰胺单核苷酸, 也就是NAD+的前体。

我们用感官体验世界，视觉(至少对人类)对我们来说尤其重要。但目前在全世界有超过5亿人患有视网膜退行性疾病和失明。这些视觉障碍通常是由与年龄相关的细胞衰老引起的，由于视觉细胞无法更新，导致视网膜发生破坏性变化。了解眼部细胞衰老可以为视网膜疾病的治疗提供线索，视网膜疾病仍然是一个急需解决的重大问题。幸运的是，除了多吃一些随处可见的水果，我们可能不再需要做进一步的深入研究了。

郑州大学第一附属医院的研究人员使用一种从葡萄籽中提取的化合物——原花青素缓解衰老小鼠的视网膜细胞衰老。这个中国研究小组证明，葡萄籽提取物通过促进一种生成烟酰胺单核苷酸的酶发挥作用。这项发表在《炎症研究杂志》上的研究强调了这种基于植物的分子对退行性眼病的潜在影响。

视网膜色素上皮的健康是预防退行性眼病的基础
视网膜的色素层或视网膜色素上皮(RPE)位于神经感觉视网膜的外面，它们在那里滋养视网膜的视觉神经细胞。RPE功能障碍被认为是导致糖尿病视网膜病变(DR)、视网膜色素变性(RP)、老年性黄斑变性(AMD)等多种退行性眼病发生的关键因素。RPE细胞的衰老损害了它适当分泌促进眼睛中感觉细胞和维持血管健康的细胞因子的能力。

葡萄籽提取物保护细胞健康
葡萄籽原花青素是从整个葡萄籽中提取的，具有抗氧化、抗炎、抗衰老的特性。这种以水果为基础的化合物已被证明可以增加NAMPT的水平，它对通过烟酰胺单核苷酸来维持必需的、与年龄相关的分子，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平至关重要。NAD+含量随年龄的下降与健康、寿命和年龄相关性的退行性疾病发生密切相关。在视网膜退行性疾病中，NAMPT的表达与NAD+的含量一致，且与健康的对照组相比发病率降低。

因此，我们有理由相信NAD+代谢途径的关键调控因子NAMPT与视网膜退行性疾病有关。但原花青素促进NAMPT的潜在保护作用是否也适用于减缓视网膜细胞的衰老，之前还没有研究论文报告过。

原花青素减缓视网膜细胞衰老
万闻崔和他的同事做的第一项研究是GSPE的抗衰老特性是否适用于眼睛。这个中国的研究团队发现，GSPE在降低衰老小鼠RPE细胞衰老量的同时，也显著提高了细胞活力。

通过这样做，GSPE使RPE细胞能够执行其预期的功能，主要包括维持细胞屏障和向周围的光敏细胞以及为它们提供营养的微血管分泌生长因子。RPE细胞生长因子分泌异常也与视网膜疾病的发生有关。万和他的同事报告说观察到衰老驱动化合物SASP因子在衰老小鼠的RPE细胞中升高。而当这些老化的RPE细胞经GSPE处理后，SASP因子水平有所降低。

葡萄籽原花青素提取物(GSPE)可以保护衰老小鼠的视网膜细胞屏障。衰老显著降低了细胞屏障蛋白ZO1(红色)的水平，这表明了细胞的完整性。GSPE可显著提高老化视网膜色素上皮(RPE)细胞中ZO1水平。

葡萄籽原花青素提取物通过NMN提高NAD+水平
万和他的同事们的问题集中在GSPE是如何在眼睛中发挥它的抗衰老作用。一方面，他们发现这些作用与衰老小鼠RPE细胞中NAD+和NAMPT含量的显著下降相关。另一方面，GSPE治疗还增加了NAD+和NAMPT的水平。

为了进一步证明这种关系不仅仅是一种或然的相关性，万教授和他的同事们观察了用GSPE处理的衰老小鼠RPE细胞在NAMPT活性被阻断时的表现。当他们使用NAMPT活性抑制剂时，GSPE对老化RPE细胞衰老的保护作用被阻断。然而，当他们跳过这一步骤，直接向细胞补充NAMPT的产物烟酰胺单核苷酸时，保护作用恢复了。

(Wan et al.， 2021 | Journal of炎症研究)葡萄籽原花青素提取物(GSPE)调节老化RPE细胞中NAD+水平和细胞衰老。(A) GSPE减少衰老诱导的衰老细胞数量(蓝色)。而NAMPT抑制剂Fk866阻断了GSPE对衰老RPE细胞衰老的保护作用。补充烟酰胺单核苷酸可显著恢复保护作用。(B) GSPE通过NAMPT上调NAD+含量具有抗衰老作用。

烟酰胺单核苷酸和NAMPT激活剂
这项研究表明，我们周围环境中存在着天然的化合物，萃取这些化合物可以用来改善健康、长寿和与年龄相关的疾病。而且它们的工作方式也并不是什么神奇的黑箱，而是能适应科学家们不断定义和改进的过程。越多的人研究天然产品的治疗特性，临床医生的工具箱就越完备。

“这项研究的结果强调了筛选更多抗衰老天然提取物的重要性，并将有助于我们更好地理解它们对与衰老相关的退行性疾病的影响，”作者提出。

该研究中一个普遍存在的问题与如何选择最佳的促进NAD+产生的方法有关：是通过产生NAD+和代谢中间体的酶或激活剂呢，还是直接补充这些酶的前体物质？结合两种NAD+促进策略可能有最有效的效果，因为我们仍在研究细胞在吸收这些分子时有何异同。

例如，我们知道哺乳动物的胃肠道中有烟酰胺单核苷酸的受体，直接补充烟酰胺单核苷酸会有很好的效果。而其他类型的细胞可能更适合接受NAMPT激活剂，像在本研究中提出的。总之，这些策略可能给我们提供了改善健康和延长寿命的最佳方法，同时与年龄相关疾病作斗争，这将对个人和社会产生重大影响。

葡萄籽原花青素提取物(GSPE)是一种潜在的退行性视网膜疾病的治疗方法。GSPE显著上调老化视网膜色素上皮(RPE)细胞NAMPT的表达，从而促进NAD+的产生。改善细胞衰老状态和降低SASP水平对预防视网膜退行性疾病具有重要作用。

资料来源：

Wan W, Zhu W, Wu Y, Long Y, Liu H, Wan W, Wan G, Yu J. Grape Seed Proanthocyanidin Extract Moderated Retinal Pigment Epithelium Cellular Senescence Through NAMPT/SIRT1/NLRP3 Pathway. J Inflamm Res. 2021 Jul 12;14:3129-3143. Doi: 10.2147/JIR.S306456. PMID: 34285539; PMCID: PMC8286255.

晚期肺癌一线免疫治疗！赛诺菲/再生元Libtayo+化疗3期临床疗效显著提前终止：显著延长总生存期!

赛诺菲（Sanofi）与合作伙伴再生元（Regeneron）近日联合宣布，评估抗PD-1疗法Libtayo（cemiplimab）联合含铂双效化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期EMPOWER Lung试验，在达到总生存期（OS）主要终点后提前停止。

该试验入组了有转移性或局部晚期疾病、肿瘤为鳞状或非鳞状组织学、所有PD-L1表达水平的患者。结果显示，在这些患者中，与化疗相比，Libtayo+化疗方案显著改善了OS（中位OS：22个月 vs 13个月）、将死亡风险降低29%。该试验的数据将作为在美国和欧盟提交监管申请文件的基础。结合之前的临床试验，Libtayo现已证实作为单药疗法或联合化疗一线治疗晚期NSCLC均能显著提高总生存期（OS）。

肺癌是全世界癌症死亡的首要原因。在2020年，全球确诊220万、美国确诊22.5万新病例。肺癌病例中，大约84%为非小细胞肺癌（NSCLC），其中75%的病例在晚期确诊。而PD-1抑制剂单药治疗主要是促进了PD-L1表达≥50%的NSCLC的治疗，大约70%的NSCLC患者PD-L1表达低于50%，这使其成为最常见的治疗情况。

EMPOWER Lung试验入组了466例ALK、EGFR、ROS1突变检测呈阴性、患有先前未接受治疗的转移性NSCLC（IV期）或局部晚期NSCLC（IIIB/C期）、并且不适合接受根治性放疗的患者。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受Libtayo 350mg（n=312）或安慰剂（n=154），每3周静脉输注一次治疗108周，同时接受含铂双效化疗（每3周一次，治疗4个周期）。共同主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）和最佳总缓解率（BOR）。该试验入组的患者中，30%（n=139）的患者肿瘤PD-L1表达<1%，38%（n=175）的患者肿瘤PD-L1表达为1%至49%，33%（n=152）的患者肿瘤PD-L1表达为≥50%。

提前停止试验的决定是基于独立数据监测委员会（IDMC）在方案规定的中期分析期间提出的建议。在这项对466名患者的顶线初步分析中，与单纯化疗相比，Libtayo联合化疗将死亡风险降低了29%（HR=0.71；95%CI:0.53-0.93；p=0.014）。Libtayo+化疗组的中位OS为22个月（95%CI:16个月-不可评估[NE]），化疗组的中位OS为13个月（95%CI:12至16个月）。IDMC分析中未发现Libtayo新的安全信号，更多详细疗效和安全性数据将在即将召开的医学会议上公布。

EMPOWER Lung试验的调查员Miranda Gogishvili表示：“在晚期NSCLC患者中，Libtayo联合化疗将中位总生存期（OS）提高至22个月，而单独化疗仅为13个月。值得注意的是，这项3期试验入组了具有各种难以治疗的疾病特征的患者，以及患有局部晚期疾病的患者。这些数据增加了越来越多的证据，支持Libtayo治疗晚期NSCLC，其中包括Libtayo单药治疗PD-L1高表达NSCLC的关键结果。”

原文出处：

Phase 3 Trial of Libtayo® (cemiplimab-rwlc) Combined with Chemotherapy Stopped Early Due to Significant Improvement in Overall Survival in Patients with First-line Advanced Non-small Cell Lung Cancer

系统性红斑狼疮(SLE)新药！美国FDA批准阿斯利康Saphnelo：首个I型干扰素受体抗体，10年来首个SLE新药!

阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Saphnelo（anifrolumab-fnia），该药是一种首创的（first-in-class）I型干扰素受体（IFNAR）抗体，用于治疗正在接受标准治疗的中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）成人患者。

值得一提的是，Saphnelo标志着对I型干扰素（I型IFN）受体拮抗剂的首次监管批准，也是过去10年来美国FDA唯一批准用于SLE的新疗法。I型IFN在狼疮的病理生理学中起着核心作用，I型IFN信号的增加与疾病活动性和严重性的增加相关。

SLE是最常见的狼疮类型，影响美国多达30万人。该病是一种复杂的自身免疫疾病，可影响任何器官，患者通常会出现衰弱症状、长期器官损害、与健康相关的生活质量低下。2011年3月，葛兰素史克Benlysta（中文商品名：倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗）获得美国FDA批准，成为继1955年羟氯喹被批准之后，近60年来第一个治疗SLE的疗法。

Saphnelo的活性药物成分为anifrolumab，这是一种全人单克隆抗体，与I型干扰素受体亚基1结合，阻断包括IFNα、IFNβ和IFN-ω在内的所有I型干扰素的活性。I型干扰素是参与炎症通路的细胞因子。60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干扰素基因标志（gene signature），该基因标志已显示与疾病活动相关。临床数据显示，通过靶向I型干扰素受体，Saphnelo治疗显著降低了SLE患者疾病活动度。

此次批准，基于Saphnelo临床开发项目的疗效和安全性数据，包括2个TULIP 3期试验和1个MUSE 2期试验。TULIP-2 试验结果于2020年1月发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine），TULIP-1试验结果于2019年12月发表于《柳叶刀-风湿病学》（The Lancet Rheumatology），MUSE试验结果于2016年11月发表于《Arthritis & Rheumatology》。

在这些试验中，患者均接受标准治疗，与安慰剂组相比，Saphnelo治疗组有更高比例的患者经历了包括皮肤和关节在内的整个器官系统疾病活动的减少，并实现了口服皮质类固醇（OCS）使用的持续减少。在这3项临床试验中，接受Saphnelo治疗的患者中，更常发生的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、支气管炎、输液相关反应、带状疱疹和咳嗽。
Saphnelo临床开发项目首席研究员、美国纽约诺斯威尔健康中心(Northwell health)风湿科主任Richard Furie博士表示：“我们对系统性红斑狼疮的治疗目标是减少疾病活动，防止疾病本身或药物对器官的损害，特别是类固醇，提高生活质量。今天对anifrolumab的批准，代表着整个狼疮社区向前迈出了一大步。医生现在将能够提供一种有效的新治疗方法，在减少皮质类固醇使用的同时，显著改善整体疾病活动。”

阿斯利康生物制药研发部执行副总裁Mene Pangalos表示：“今天对Saphnelo的里程碑式批准，是阿斯利康多年来在I型干扰素途径（系统性红斑狼疮病理生理学的核心驱动因素）方面开创性研究的高潮。这种开创性的药物，有潜力有意义地改善系统性红斑狼疮患者的生活。”
中国SLE现状：2款新药上市——Benlysta（倍力腾）和泰爱（泰它西普）

SLE是一种慢性自身免疫性疾病，免疫系统攻击机体健康组织，如果病情得不到控制，将会导致一系列症状，包括疼痛、皮疹、疲劳、关键肿胀、发烧、长期器官损伤，甚至过早死亡，该病同时也会对患者的身心健康造成巨大影响。据估计，全球有大约500万狼疮患者，传统的治疗方法包括类固醇和免疫抑制剂。

2011年，葛兰素史克Benlysta（倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗）获美国和欧盟批准用于治疗自身抗体阳性SLE成人患者，成为近60年来第一个治疗SLE的新药。2020年12月和2021年5月，Benlysta获美国和欧盟批准，用于治疗狼疮性肾炎（LN）。随着LN新适应症的获批，Benlysta成为了第一个也是唯一一个同时被批准用于治疗SLE和LN的生物制剂，

Saphnelo与Benlysta作用机理不同，后者是首个B淋巴细胞刺激因子（BLyS）特异性抑制剂，能阻断可溶性BLyS（一种B细胞生存因子）与B细胞上的BLyS受体的结合。Benlysta与B细胞不直接结合，但通过与BLyS结合，Benlysta可抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。Benlysta能够减少导致狼疮患者病情加重的异常B淋巴细胞的数量，这些异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织，从而引起狼疮和其他免疫系统疾病。

原文出处：

Saphnelo (anifrolumab) approved in the US for moderate to severe systemic lupus erythematosus

晚期乳癌治疗的新利器 – CDK 4/6 抑制剂

东元综合医院血液肿瘤科主任　董筱玲医师

CDK 4/6 抑制剂的卓越疗效在下列大型临床试验已经得到证实。

在大型临床随机试验PALOMA-2 结果显示, 第一线治疗使用爱乳适和Letrozole (Femara, 复乳纳) 在HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的转移性乳癌病人, 其无疾病恶化存活期(progression free survival, PFS) 为24.8 个月, 比起对照组使用安慰剂加复乳纳的14.5 个月大幅延长了10.3 个月, 疗效十分卓越。

另一个大型临床随机试验PALOMA-3 也显示使用爱乳适和Fulvestrant (Faslodex, 法洛德) 用于二线治疗HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的转移性乳癌病人, 其无疾病恶化存活期为9.5 个月, 比起对照组使用安慰剂加法洛德的4.6 个月也延长一倍以上, 疗效显著。

击癌利的优越疗效也在MONALESSA-2 这个大型临床随机试验中得到证实, 以击癌利合并复乳纳第一线治疗HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的停经后晚期或转移性乳癌病人, 其无疾病恶化存活期为25.3 个月, 比起对照组只使用安慰剂加复乳纳的16 个月大幅延长了9.3 个月。

而MONALESSA-7 这个大型临床随机试验更证实以击癌利合并荷尔蒙第一线治疗HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的停经前晚期乳癌病人, 其无疾病恶化存活期为23.8 个月, 比起对照组只使用安慰剂加荷尔蒙治疗的13 个月也大幅延长了10.8 个月, 治疗组的反应率(response rate) 为51%, 远高于对照组的36%。

至于第三代的Abemaciclib 的优异疗效也不遑多让, 在一项名为MONARCH 2 的大型临床随机试验中, 证实以Abemaciclib 合并法洛德治疗HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的晚期乳癌病人, 其无疾病恶化存活期为16.4 个月, 比起对照组只使用法洛德的9.3 个月大幅延长了7.1 个月, 可说是疗效十分显著。

CDK4/6 抑制剂的副作用主要是中性白血球降低、感染、腹泻、恶心、疲劳等等, 但是都还在可处理的范围内, 整体来说CDK4/6 抑制剂副作用比起化学治疗表现更为轻微, 又是口服制剂, 使用上非常方便，是这类药物提供晚期乳癌病人具有优越疗效又能兼顾生活质量的治疗新选择, 可说是晚期乳癌病人治疗上的一大福音。

实验室研究表明烟酰胺单核苷酸能阻止小鼠血管衰老进程！

NAD+下降促使小鼠心血管疾病，实验室表明可通过输入NAD+前体烟酰胺单核苷酸缓解

本文要点：

·阻断CD38——一种消耗NAD+的酶——的产生可以缓解高血压和心血管疾病相关的血管变化。
·补充烟酰胺单核苷酸，或抑制CD38的累积，通过改善血管细胞周期阻滞(衰老)恢复心血管功能。

CD38是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)降解后产生的主要酶，NAD+是超过四百种关键细胞活动的辅助因子，血液中NAD+的衰减被证明会促进机体衰老现象的产生。来自四川大学和南昌大学的研究人员在发表在《信号转导与靶向治疗》杂志上的文章中指出，CD38和相关的细胞内NAD+下降对导致年龄相关心血管疾病(如动脉粥样硬化和高血压)的衰老进程相关性明显。

四川大学的研究人员通过向小鼠体内输入CD38抑制剂并补充NAD+前体烟酰胺单核苷酸分子来控制高血压和血管细胞衰老(一种细胞不再复制的永久状态)的进展，阻止了心血管疾病的发生。此外，研究人员还观察到，通过限制CD38累积或NAD+的补充，能减轻细胞外囊泡之间的信号载荷，从而显著减轻了血管细胞的衰老进程，这种细胞外囊泡传递的信息能促进相邻的未受损细胞的衰老。

“‘NAD+’疗法和CD38抑制剂的应用可能是治疗年龄相关疾病的新策略，”研究人员提出。

细胞衰老（不再分裂出新细胞）会导致心血管疾病
随着年龄的增长，人体心血管疾病的发病率显著增加。细胞衰老伤害的累积——细胞分裂周期永久停止的一种状态——是机体进入衰老的一个重要标志，并已经被证明与心血管疾病的病理进展有关，包括心力衰竭、动脉粥样硬化疾病和高血压。血管平滑肌细胞(VSMCs)的衰老促使病理性血管重构，增加控制高血压的难度。

NAD+水平的下降导致血管细胞的衰老
这项研究表明，通过基因编辑去除CD38或用抑制剂阻断CD38显著减轻了化学诱导的小鼠血管重构，而血管重构是心血管疾病发展的病理模型。研究人员删除小鼠的CD38基因，改善了它们诱发心血管疾病的病理进程，诸如高血压、血管壁增厚(表明血管更硬、功能更差)都得到了改善，对维持血管完整性至关重要的蛋白质水平也因此改变。

他们的结果还显示，CD38缺失显著减轻了化学诱导的DNA损伤，并减少了这些小鼠动脉血管平滑肌细胞中衰老标志的积累。

研究人员总结道：“在目前的研究中，我们证明了CD38不仅参与了高血压血管重塑，而且在血管平滑肌细胞衰老中也发挥了有害的促衰老作用，进一步证实了体内NAD+水平衰退和衰老的相关性。”

提高NAD+水平可减轻高血压和血管重构
研究人员还检查了补充NAD+是否可以挽救血管平滑肌细胞的衰老。在健康条件下，缺乏CD38的小鼠全主动脉组织细胞内NAD+水平较未修饰小鼠增加近50%。此外，口服烟酰胺单核苷酸 (300 mg/kg)提高NAD+水平可减轻化学诱导的高血压。在这些高血压小鼠中，注射烟酰胺单核苷酸 (i.p, 10 mg/kg/剂量)后血管中膜厚度、中腔比和胶原沉积分别降低了26%、27%和30%。

(甘等，2021年|信号传导靶标Ther.)烟酰胺单核苷酸可减轻小鼠高血压和血管重构。(a)在小鼠尾动脉血压，有或没有烟酰胺单核苷酸注入，每7天后hypertension-inducing血管紧张素ⅱ(Ang II)。(b)颈动脉的收缩期和舒张期血压检测小鼠有或没有烟酰胺单核苷酸能否管理，Angⅱ灌注后4周。

在细胞培养中，研究人员将外源性NAD+ (100 μM)预注入血管平滑肌细胞，检测Ang ii诱导的细胞衰老指标。结果显示，衰老细胞面积减少54%。此外，当研究人员增加CD38水平时，血管平滑肌细胞的衰老水平显著增加。这些结果有力地支持了CD38可能是抗衰老治疗的潜在药理靶点。

(甘等，2021年|信号传导靶标Ther.) 补充NAD+可恢复Ang ii诱导的血管平滑肌细胞衰老。在给药前，在血管平滑肌细胞(VSMCs)培养液中加入NAD+ (100 μM)，静置4小时。所有化合物均在培养基中维持3 d。然后用衰老标志物(SA-β-gal)对血管平滑肌细胞进行染色。

CD38和NAD+可以控制诱导细胞衰老的细胞间货物容器
研究人员证明，CD38缺乏可以通过抑制细胞外囊泡的形成、分泌和内化来减少血管平滑肌细胞的衰老。细胞外囊泡是由包裹细胞的脂肪组成的球形容器。这些结构可以在细胞和器官之间传递分子，包括在衰老过程中传递促进邻近细胞衰老的分子。

在这项研究中，由Ang ii激发的衰老平滑肌细胞产生的细胞外囊泡加速了邻近未受损细胞的衰老。此外，这些小的细胞外囊泡容易被衰老细胞内化，加剧细胞的衰老过程。

“因此，这些结果推进了我们对高血压和血管平滑肌细胞衰老机制的理解，并为减少血管衰老的新治疗靶点提供了见解，”作者总结道。“我们的结果提供了强有力的证据，证明抑制CD38或补充NAD+可以作为年龄相关疾病的潜在治疗策略。”

消息来源：

Gan L, Liu D, Liu J, Chen E, Chen C, Liu L, Hu H, Guan X, Ma W, Zhang Y, He Y, Liu B, Tang S, Jiang W, Xue J, Xin H. CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 11;6(1):223. doi: 10.1038/s41392-021-00625-0. PMID: 34112762.

改变早期EGFRm肺癌临床实践！阿斯利康靶向药Tagrisso(泰瑞沙)在欧盟获批!

阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准靶向抗癌药Tagrisso（中文商品名：泰瑞沙，通用名：osimertinib，奥希替尼）：作为一种辅助（术后）疗法，用于治疗已接受治愈为目的的完全肿瘤切除术的早期（IB/II/IIIA期）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。Tagrisso适用于肿瘤中存在EGFR外显子19缺失（EGFR Ex19Del）或外显子21置换突变(EGFR L858R)的EGFRm NSCLC患者。

截至目前，Tagrisso已在全球50多个国家被批准用于治疗早期肺癌。在中国，Tagrisso于2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准：作为一种辅助（术后）疗法，并由医生决定是否联用辅助化疗，用于治疗已接受治愈为目的的完全肿瘤切除术的早期（IB/II/IIIA期）EGFRm NSCLC成人患者，该药适用于肿瘤中存在EGFR外显子19缺失（EGFR Ex19Del）或外显子21置换突变(EGFR L858R)的EGFRm NSCLC患者。

值得一提的是，Tagrisso是唯一一个在全球性试验中治疗早期肺癌显示出疗效的靶向药物，也是中国批准的第一个此类药物。在中国，该适应症通过优先审查程序获得批准。来自ADAURA 3期试验的“空前”结果显示：Tagrisso辅助治疗将疾病复发或死亡风险降低了80%。

此次批准，将改变早期EGFRm肺癌的临床实践，因为它提高了EGFR突变检测在肺癌各个阶段的至关重要性，以确保尽可能多的患者能够受益于靶向药物。

肺癌是一种毁灭性的疾病，虽然多达30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可能诊断的足够早、可进行根治性手术，但疾病复发在早期疾病中仍然很常见。根据以往数据，近一半在IB期确诊的患者、超过四分之三在IIIA期确诊的患者会在5年内复发。全球肺癌患者中，约五分之一在欧盟、三分之一以上在中国。在欧盟，NSCLC患者中约15%的患者肿瘤存在EGFR突变；而在中国，NSCLC患者中约40%的患者肿瘤存在EGFR突变。

阿斯利康全球执行副总裁兼肿瘤事业部负责人Dave Fredrickson表示：“我们知道，患者的癌症被发现和治疗得越早，治愈的可能性就越大，这就是为什么这一批准意义重大。在欧盟，EGFR突变的肺癌患者在疾病早期有了一个靶向的、生物标记物驱动的治疗方案，这是第一次，可以帮助他们延长无癌生存期。”

此次批准，基于全球III期注册临床研究ADAURA的阳性结果。数据显示，在主要研究人群II期和IIIA期EGFRm NSCLC患者中，以及在具有次要终点指标的IB-IIIA期患者中，Tagrisso均显示出具有统计学差异和临床意义的无病生存期（DFS）获益。

具体数据为：（1）在II期和IIIA期患者中，DFS结果显示Tagrisso将疾病复发或死亡风险降低83%（HR=0.17；99.06%CI:0.11-0.26；p<0.001 ）；（2）在总体研究人群IB-IIIA期患者中，DFS结果显示Tagrisso将疾病复发或死亡的风险降低80%（HR=0.20；99.12%CI:0.14-0.30；p<0.001）。在所有预设亚组中，包括亚裔和非亚裔患者，无论既往是否使用过辅助化疗，都观察到一致的DFS获益。Tagrisso在该研究中的安全性和耐受性与既往转移性NSCLC中的研究一致。相关研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

Tagrisso是一种口服的小分子第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），之前已被全球多个国家（包括美国、日本、中国、欧盟）批准：（1）一线治疗局部晚期或转移性EGFRm NSCLC患者；（2）二线治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。此外，Tagrisso还在包括美国在内的十多个国家被批准用于治疗早期肺癌。

在中国，Tagrisso治疗早期EGFRm NSCL是继二线治疗EGFR T790M突变NSCLC、一线治疗EGFRm NSCLC之后获批的第3项适应症，前2种适应症均已进入国家医保目录。

Tagrisso是第三代不可逆EGFR-TKI，具有抗中枢神经系统转移的临床活性。在全球范围内，Tagrisso已治疗约25万例患者。

目前，阿斯利康正在开发Tagrisso用于治疗多个疾病阶段的EGFRm NSCLC患者，包括：治疗III期局部晚期不可切除性疾病（LAURA研究）、新辅助可切除疾病（NeoADAURA）、联合化疗治疗转移性疾病（FLAURA2）、联合潜在的新药解决对EGFR TKI的耐药性（SAVANNAH研究、ORCHARD研究）。

原文出处：

Tagrisso approved in the EU for the adjuvant treatment of patients with early-stage EGFR-mutated lung cancer

妇科新药！美国FDA批准Myovant/辉瑞产品Myfembree：治疗绝经前女性子宫肌瘤相关月经过多!

辉瑞（Pfizer）与Myovant Sciences近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Myfembree（relugolix 40mg、雌二醇1.0mg、醋酸炔诺酮0.5mg），该药是relugolix的复方片剂，是第一个治疗绝经前女性子宫肌瘤相关月经过多（HMB）的每日一次药物，治疗持续时间可长达24个月。

2020年12月，辉瑞与Myovant达成了一项价值42亿美元的协议，合作开发relugolix，这是一种口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。根据合作条款，Myovant和辉瑞将在美国联合将Myfembree进行商业化，该产品预计将于2021年6月上市。

子宫肌瘤是一种慢性使人衰弱的疾病，最常见的2种症状是月经过多（HMB）和疼痛。在美国，子宫肌瘤影响数百万女性，每年有超过25万例子宫切除术。Myfembree的批准上市，将为子宫肌瘤女性患者群体带来一款方便的、每日口服一片、对月经过多提供有临床意义缓解的无创疗法。

值得一提的是，艾伯维复方产品Oriahnn（elagolix、雌二醇、醋酸炔诺酮胶囊）是治疗绝经前女性子宫肌瘤相关月经过多(HMB)的第一个非手术、口服选择，该药于2020年5月获得美国FDA批准。用药方面，Oriahnn每日口服2次。该药的活性药物成分中，elagolix也是一款口服GnRH受体拮抗剂。

在2018年7月，elagolix（商品名：Orilissa）获得美国FDA批准，用于治疗与子宫内膜异位症（EMs）相关的中度至重度疼痛。此次批准，使Orilissa成为第一个获准专门治疗EMs相关中重度疼痛的口服GnRH受体拮抗剂，同时也是过去10多年来FDA批准治疗EMs相关中重度疼痛的第一个口服药物。

FDA批准Myfembree，基于2项3期研究（LIBERTY 1，LIBERTY 2）的疗效和安全性数据。相关结果于今年2月发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。如前所述，2项研究均达到了月经失血缓解的主要终点，同时达到7个关键次要终点中的6个，Myfembree还维持了与安慰剂相当的骨密度，这是24周内良好耐受安全性的一部分。
具体数据为：2项研究中，治疗第24周，Myfembree组有72.1%和71.2%的女性达到缓解标准，而安慰剂组为16.8%和14.7%（均p<0.0001）。治疗缓解定义为：采用碱性血红素法测定，在治疗的最后35天期间，月经失血量相对基线减少80毫升、并且较基线降低≥50%。接受Myfembree治疗的患者，月经失血量从基线分别减少了82.0%和84.3%（与安慰剂相比p<0.0001）。在接受Myfembree治疗的患者中，发生率≥3%且高于安慰剂的不良反应包括：潮红、子宫异常出血、脱发和性欲下降。在这2项研究中，Myfembree治疗组均没有报告妊娠。

relugolix化学结构式和作用机制（结构式图片来源：medchemexpress.com）

relugolix是一种口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，这种激素已知可刺激子宫肌瘤和子宫内膜异位症的生长。此外，relugolix也能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌细胞的生长。

目前，relugolix正开发用于3个治疗适应症：（1）治疗女性子宫肌瘤和子宫内膜异位症；（2）治疗男性前列腺癌。

relugolix由武田研制，Myovant Sciences公司（Roivant和武田组建的公司）于2016年6月获得除日本和其他亚洲国家之外的全球独家授权。在日本，relugolix于2019年1月获得批准，以品牌名Relumina上市销售，用于改善子宫肌瘤引起的下列症状：月经过多、下腹痛、腰痛和贫血。

Myfembree（relugolix 40mg、雌二醇1.0mg、醋酸炔诺酮0.5mg）标志着Myovant在开发relugolix方面不到6个月内获得美国FDA批准的第2款产品。2020年12月18日，Orgovyx（relugolix，120mg片剂）获FDA批准用于治疗晚期前列腺癌成人患者。

值得一提的是，Orgovyx是美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌的第一个也是唯一一个口服GnRH受体拮抗剂。该药通过优先审查程序获得批准。在3期HERO研究中，relugolix治疗的缓解率高达96.7%，显著优于醋酸亮丙瑞林（为88.8%），同时将主要心血管不良事件（MACE）风险降低了54%。

Myovant计划在2021年上半年向美国FDA提交Myfembree新适应症申请，治疗女性子宫内膜异位症相关中重度疼痛。此外，基于1期研究中relugolix复方片对女性排卵的100%抑制率，Myovant和辉瑞在今年4月启动了一项3期临床试验，评估relugolix复方片在高危女性人群中的避孕效果。

原文出处：

Myovant Sciences and Pfizer Receive FDAapproval for MYFEMBREE?, the First Once-Daily Treatment for Heavy Menstrual Bleeding Associated With Uterine Fibroids

溃疡性结肠炎(UC)新药！百时美施贵宝获美国FDA批准：第一个治疗UC的口服S1P受体调节剂!

百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Zeposia（ozanimod）一个新的适应症，该药是一种每日一次的口服药物，用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。

值得一提的是，Zeposia是第一个被批准治疗溃疡性结肠炎（UC）的口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，代表了治疗这种慢性免疫介导性疾病的新方法。在审查方面，百时美施贵宝使用了一张优先审查凭证（PRV）缩短了审查周期。目前，Zeposia治疗UC适应症也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，预计2021年下半年获得审查结果。

此次批准，是百时美施贵宝不断增长的免疫学特许经营权首次获批胃肠道疾病治疗，同时也标志着Zeposia的第二个适应症。之前，Zeposia已被批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS）。

Zeposia治疗UC的作用机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞向肠道的迁移有关。Zeposia通过靶向淋巴细胞（一种免疫系统细胞）上的S1P受体，可以减少外周血中淋巴细胞的数量。

来自关键3期TRUE NORTH研究的结果显示，在诱导期第10周和维持期第52周，与安慰剂相比，Zeposia在所有主要和关键次要疗效终点（包括临床缓解、临床反应、内镜改善和内镜组织学粘膜改善）方面均有显著改善。

此次批准，基于关键3期TRUE NORTH研究（NCT02435992）的结果。这是一项安慰剂对照研究，评估了Zeposia作为诱导和维持疗法治疗中度至重度UC成人患者的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了2个主要终点：在诱导期第10周和维持期第52周，与安慰剂相比，Zeposia在主要终点和关键次要终点均有高度统计学意义和临床意义的改善。

——在诱导期第10周（Zeposia组n=429 vs 安慰剂组n=216），

试验达到了临床缓解的主要终点（18% vs 6%，p<0.0001）以及关键次要终点，包括临床反应（48% vs 26%，p<0.0001）、内镜改善（27% vs 12%）、内镜组织学粘膜改善（13% vs 4%，p<0.001）。

——在维持期第52周（Zeposia组n=230，安慰剂组n=227），

试验达到了临床缓解的主要终点（37% vs 19%，p<0.0001）以及关键的次要终点，包括临床反应（60% vs 41%，p<0.0001）、内镜改善（46% vs 26%，p<0.001）、无皮质类固醇临床缓解（32% vs 17%）、内镜组织学粘膜改善（30%vs 14%，p<0.001）。在接受Zeposia治疗的患者中，早在第2周（即完成所需7天剂量滴定后1周）就观察到直肠出血和大便次数分项得分的减少。

根据该研究结果，Zeposia是在III期研究中治疗中度至重度UC方面显示出临床益处的第一个口服S1P受体调节剂。该研究中观察到的总体安全性与Zeposia已批准的标签中的已知安全性一致。

华盛顿州西雅图瑞典医学中心IBD中心联合主任Michael Chiorean评论称：“在TRUE NORTH研究中，Zeposia证明了临床缓解、内镜和组织学粘膜改善等终点的疗效和安全性。所有这些对于UC患者都是非常有相关性的治疗考虑因素。Zeposia有潜力成为中重度UC成人患者的一个重要新治疗选择。”

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），其特点是免疫反应异常，持续时间长，在大肠（结肠）粘膜（衬里）产生长期炎症和溃疡（溃疡）。症状包括血便、严重腹泻和频繁的腹痛，通常是随着时间的推移而不是突然出现的。UC对患者的健康相关生活质量有着重要影响，包括身体机能、社会和情感健康以及工作能力。许多患者对目前可用的疗法反应不足或根本没有反应。据估计，全世界有1260万人患有IBD。

Zeposia的活性药物成分ozanimod是一种口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，以高亲和力选择性地结合S1P亚型1（S1P1）和5（S1P5）。

2020年3月，Zeposia获得美国FDA批准，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病、活动性继发进展性疾病。2020年5月，Zeposia获得欧盟委员会批准，用于治疗有活动性疾病（定义为：有临床或影像学特征）的复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）成人患者。

目前，百时美施贵宝正在开发Zeposia用于多种免疫炎症适应症，除了多发性硬化症（MM）和溃疡性结肠炎（UC）之外，还包括克罗恩病（CD）。III期YELLOWSTONE临床试验项目正在评估Zeposia治疗中度至重度活动性CD患者。Zeposia治疗UC和CD的机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞进入炎症肠粘膜有关。

原文出处：

U.S. Food and Drug Administration approves Bristol Myers Squibb’s Zeposia® (ozanimod), an Oral Treatment for Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis

用基于炎症的“衰老时钟”预测健康成年人的慢性疾病发病几率

斯坦福大学的研究人员利用人工智能开发了一种工具，可以根据血液样本中的炎症模式预测机体衰弱、慢性病发病率和心血管老化。

本文亮点：
·研究人员根据1001名年龄在8岁至96岁之间的人的血液中的炎症模式开发衰老时钟。
·由此产生的衰老炎症时钟(iAge)能跟踪多种疾病和机体衰弱。
·iAge还可以预测百岁老人的心血管疾病和超常寿命。

一百多年来，免疫系统一直被认为在维持人类健康方面发挥着重要作用。但直到过去几十年，人们才发现，在老年人和患有癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等与年龄相关疾病的人群中，与炎症相关的化合物通常会长期升高。那么，血液中炎症成分的模式是否可以像算命师解读茶叶一样，告诉我们我们的生物年龄——我们细胞的实际年龄，而不是我们活到的年数——以及我们是否有患上与年龄有关的疾病的风险?

这正是斯坦福大学医学院的Nazish Sayed和他的同事所做的——他们根据血液中的炎症模式生成了一个名为iAge的衰老时钟。这个衰老时钟不仅可以跟踪一个人与年龄相关疾病(多病)、衰弱和超常寿命的总数，iAge还可以评估其他健康个体的心血管疾病风险。在他们发表在《自然衰老》杂志上的文章中，作者提出，iAge可以作为一种辅助诊断，让医生了解病人的整体健康状况。

炎症化合物的模式预测年龄和衰弱

2007年至2016年，研究人员从斯坦福大学(Stanford University)招募的1001名8岁至96岁的流动受试者中抽取血液样本，进行了两项研究：一项是关于衰老和疫苗接种的，另一项是关于慢性疲劳综合症的。这些参与者的血液样本中包含了各种免疫和炎症分子。

通过使用复杂的计算方法，Sayed和同事构建了一个与年龄相关的慢性炎症指标，可以总结个人累积的炎症负担。这个被作者称为“iAge”的指标随后被用来测试它预测年龄和身体虚弱的能力——结果相当不错。

在证实iAge评分反映的炎症负担与实际年龄相关后——随着iAge评分的增加，实际细胞年龄也增加了——Sayed和同事还评估了iAge在细胞年龄相关功能恶化中的重要性。当iAge被用来检查从2010年至2017年的老年人情况时，他们发现2010年的iAge评分可以预测2017年，7年后的衰弱评分。值得注意的是，与实际存活年龄相比，iAge与机体虚弱评分之间的联系明显更强。

“利用iAge可以提前7年预测谁将变得虚弱。

“这给我们留下了很大的医疗干预空间，”巴克研究所副教授、斯坦福大学医学院1001免疫组项目主任、资深作者David Furman博士在新闻稿中评论道。

(Sayed等人，2021 |自然衰老)衰老的炎症时钟(iAge)与年龄和衰弱有关。a，使用50种循环免疫蛋白，Sayed和同事推导出iAge来预测实际年龄。c，对于一部分老年人，2017年使用修改过的虚弱评分进行了虚弱评估。2010年测量的iAge提前7年预测了虚弱评分。

百岁老人的炎症负担较低

接下来， Sayed 通过观察来自意大利博洛尼亚的37名患者来探讨iAge评分和长寿之间的关系：纳入数据的人群中其中19人是百岁老人，18人是50岁至79岁的对照组。19位百岁老人中有13位(68%)的iAge评分较低，而只有31%(6位)的人处于高级别组。相比之下，77%(14 / 18)的高级别对照组和23%的低级别对照组。这表明，无论实际年龄如何，iAge都可以预测到超常的长寿人群。

弗曼说:“平均而言，百岁老人的免疫年龄比我们认为的‘正常’人年轻40岁，我们有一个例外，一个超级健康的105岁老人(他住在意大利)，他的免疫系统只有25岁。”

慢性炎症与年龄相关疾病有关

由于多病已成为衰老研究的黄金标准，因为它代表了个人生理损伤的积累，是全球健康的首要任务，Sayed和同事测试了多病是否与iAge相关。为此，他们分析了10种不同的生理系统疾病，包括癌症、心血管疾病和精神功能障碍。

在本研究中，随着老年人(>60岁)出现更多的年龄相关疾病，iAge评分增加。总的来说，这些结果突出了炎症在衰老过程中生理损伤积累中的关键作用，并表明炎症时钟是与衰老相关的多种疾病相关的整体健康指标。

衰老的炎症时钟(iAge)跟踪多病和长寿。iAge与分析的老年人群(>60岁)的多病显著相关。选择10种年龄相关疾病来描述iAge的临床意义。研究项目包括不同的疾病和生理系统:癌症、心血管、呼吸、胃肠、泌尿系统、神经系统、内分泌代谢、肌肉骨骼、生殖系统和精神系统。所有这些疾病特征都呈现二元。e，比较健康老年人组(年龄范围50-79岁)和百岁老年人组(年龄范围99-107岁)的炎症指数(rank cAge减去rank iAge)。在iAge指数(保护性)较低的个体中，百岁老人的比例较高，而对照组老年人在iAge指数较高的个体中比例较高。

更重要的是，这个时钟在没有心血管疾病临床或实验室证据的健康老年人中识别出那些有心血管早期衰老风险的人。

“根据所有可用的实验室测试和临床评估，这些人都是健康的，但通过iAge，我们能够预测哪些人可能患有左心室肥厚(心脏主泵腔的壁增大和增厚)和血管功能障碍。”

衰老的第10个标志

这不是第一个或是唯一一个用来确定真实细胞年龄的工具。衰老有9个公认的特征：(1)基因组不稳定，(2)端粒缩短，(3)表观遗传修饰，(4)蛋白质平衡丧失，(5)营养感觉失调，(6)线粒体功能障碍，(7)细胞衰老，(8)干细胞衰竭，(9)细胞内通讯改变，这些都已被证明与持续的全身炎症有关。

“很明显，总的来说，这九种特征都是由你体内的系统性慢性炎症引发的，”弗曼总结道。“我认为炎症是第10个衰老标志。”

但总的来说，生物钟的局限性之一是，它们不能直接提供衰老发生的工作机制。虽然有可能推断出衰老和这些特征之间的因果关系，但从生物衰老时钟中选择的个体生物标志物需要进行实验测试，以阐明潜在的机制。这是这篇文章的有力证据之一，因为 Sayed 和他的同事们表明，iAge评分升高和短期免疫反应不足之间有很强的联系。

弗曼认为，在健康和长寿方面，年龄信息肯定比出生证明或驾照上的年龄信息更重要。

“考虑到几乎所有与年龄相关的疾病的病因都有炎症，我们必须更加关注随着年龄增长的免疫系统，这一点变得越来越明显。”

然而，看看iAge如何与基于这些老化特征的现有老化时钟相匹配，将是一件有趣的事情。一些著名的老化时钟使用各种各样的特征，从使用广泛的生物形态到面部特征。目前的标准努力主要是单独地探索每一种方式。未来的关注方向将放在衰老指标组合的模式，以提供一个更全面的解决机体老化过程的预测模式。

给药仅3-5分钟！强生Darzalex(兆珂®)皮下制剂获欧盟CHMP推荐批准：治疗轻链淀粉样变性和多发性骨髓瘤!

强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐批准Darzalex（daratumumab）皮下（SC）制剂：（1）Darzalex SC与硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松联合用药（D-VCd方案），用于治疗新诊断的系统性轻链（AL）淀粉样变性成人患者；（2）Darzalex SC与泊马度胺、地塞米松联合用药方案（D-Pd），用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者，具体为：既往接受过一种含蛋白酶体抑制剂和来那度胺的疗法、来那度胺难治的患者，或既往接受过至少2种包含来那度胺和蛋白酶体抑制剂的疗法、并在最后一种疗法治疗期间或之后疾病进展的患者。

AL淀粉样变性和复发性MM都是血液疾病，其治疗需求仍未得到满足。AL淀粉样变是一种罕见且可能危及生命的疾病，当一种称为淀粉样蛋白的不溶性蛋白质在组织和器官中积聚，并最终导致器官恶化时，就会发生这种疾病。与AL淀粉样变性相关的症状的广泛性和非特异性可导致诊断延迟，导致器官功能恶化，这使得在开始对一部分患者进行治疗时病情已进展。在欧洲，目前没有批准的AL淀粉样变性治疗方法。如果不进行治疗，患者平均存活期为12-18个月，严重心功能受损的患者只有6个月左右。

多发性骨髓瘤（MM），尽管在过去十年中取得了显著的治疗进展，但仍然是一种复杂的血液癌症，复发或难治性疾病的管理是一个特别具有挑战性的领域。患者的预后随着每次复发而恶化，对有效治疗方案的需求变得至关重要。

杨森制药EMEA监管事务副总裁Saskia De Haes表示：“今天CHMP的积极审查意见，是向前迈出的重要一步，使我们能够解决更多患有这些复杂血液疾病患者的治疗需求。Darzalex在改变多发性骨髓瘤治疗格局方面发挥了重要作用，自2016年首次获得批准以来，该药已被用于治疗近19万名患者。我们期待着利用我们的专业知识来加深我们对多发性骨髓瘤的影响，并为AL淀粉样变性患者带来转变，这是一个迫切需要创新的疾病领域。”

CHMP对AL淀粉样变性适应症的积极审查意见，基于III期ANDROMEDA研究的数据。这是调查Darzalex SC一线治疗新诊断的AL淀粉样变性患者的第一个随机III期研究，评估了Darzalex+硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松联合用药方案（D-VCd）与硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松方案（VCd）的疗效和安全性。VCd方案是新诊断的AL淀粉样变性成人患者中常用治疗方案。数据显示，与VCd治疗组相比，D-VCd治疗组患者血液学完全缓解率显著提高（hemCR：53.3% vs 18.1%，p＜0.0001）。总的来说，D-VCd的安全性与之前单独观察到的每种药物的安全性一致。

CHMP对D-Pd治疗MM的积极审查意见，基于3期APOLLO研究（MMY3013）的数据。该研究共入组了304例既往接受过至少一种治疗方案、已接受过来那度胺和蛋白酶体抑制剂治疗、被证实疾病已进展的r/r MM患者。结果显示，与Pd相比，D-Pd将疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.63，p=0.0018）。D-Pd组和Pd组的中位无进展生存期（PFS）分别为12.4个月和6.9个月。此外，与Pd组相比，D-Pd组缓解率更高，包括：总缓解率（ORR：69% vs 46%）、非常好的部分缓解（VGPR）或更好缓解（51% vs 20%）、完全缓解率（CR：25% vs 4%）、微小残留病阴性率（9% vs 2%）。D-Pd的安全性与已知的Darzalex-SC和Pd一致。

Darzalex（兆珂®）：中国首个CD38靶向单抗，再定义骨髓瘤治疗

Darzalex是全球获批的首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，可靶向结合多发性骨髓瘤及多种实体瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种免疫介导的作用机制诱导肿瘤细胞的快速死亡，包括互补依赖性细胞毒作用（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及通过细胞凋亡（apoptosis）。此外，Darzalex也已被证明能够靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。

Darzalex是全球首个CD38介导性、溶细胞性抗体药物，其静脉制剂（IV）于2015年上市，目前已成为临床治疗多发性骨髓瘤（MM）的骨干疗法，广泛用于一线、二线、多线治疗。
Darzalex皮下制剂（SC）于2020年5月、6月获得美国（商品名：Darzalex Faspro）、欧盟（商品名：Darzalex SC）批准上市。SC制剂以固定剂量、皮下注射给药，仅需3-5分钟即可完成。而IV制剂通过静脉滴注给药，需要耗时数小时。SC制剂的批准上市标志着一个重要的里程碑，有助于积极改变依赖Darzalex治疗的MM患者群体的生活。

2021年1月，Darzalex Faspro（Darzalex SC美国市场商品名）获得美国FDA批准，与硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松联合用药（D-VCd方案），用于治疗新诊断的轻链（AL）淀粉样变性成人患者。值得一提的是，Darzalex Faspro是首个也是唯一一个治疗AL淀粉样变性的药物。

在中国，Darzalex（兆珂®，达雷妥尤单抗）于2019年10月获批上市，该药适用于单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者，具体为：既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展的患者。作为中国首个获批的CD38单克隆抗体靶向药物，这一革新的方案有望再定义国内多发性骨髓瘤的治疗。

原文出处：

Janssen Receives Two Positive CHMP Opinions Recommending Expanded Use of DARZALEX® (daratumumab) Subcutaneous (SC) Formulation for New Indications in Europe