实验室研究表明烟酰胺单核苷酸能阻止小鼠血管衰老进程！

CD38是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)降解后产生的主要酶，NAD+是超过四百种关键细胞活动的辅助因子，血液中NAD+的衰减被证明会促进机体衰老现象的产生。来自四川大学和南昌大学的研究人员在发表在《信号转导与靶向治疗》杂志上的文章中指出，CD38和相关的细胞内NAD+下降对导致年龄相关心血管疾病(如动脉粥样硬化和高血压)的衰老进程相关性明显。

四川大学的研究人员通过向小鼠体内输入CD38抑制剂并补充NAD+前体烟酰胺单核苷酸分子来控制高血压和血管细胞衰老(一种细胞不再复制的永久状态)的进展，阻止了心血管疾病的发生。此外，研究人员还观察到，通过限制CD38累积或NAD+的补充，能减轻细胞外囊泡之间的信号载荷，从而显著减轻了血管细胞的衰老进程，这种细胞外囊泡传递的信息能促进相邻的未受损细胞的衰老。

“‘NAD+’疗法和CD38抑制剂的应用可能是治疗年龄相关疾病的新策略，”研究人员提出。

细胞衰老（不再分裂出新细胞）会导致心血管疾病
随着年龄的增长，人体心血管疾病的发病率显著增加。细胞衰老伤害的累积——细胞分裂周期永久停止的一种状态——是机体进入衰老的一个重要标志，并已经被证明与心血管疾病的病理进展有关，包括心力衰竭、动脉粥样硬化疾病和高血压。血管平滑肌细胞(VSMCs)的衰老促使病理性血管重构，增加控制高血压的难度。

NAD+水平的下降导致血管细胞的衰老
这项研究表明，通过基因编辑去除CD38或用抑制剂阻断CD38显著减轻了化学诱导的小鼠血管重构，而血管重构是心血管疾病发展的病理模型。研究人员删除小鼠的CD38基因，改善了它们诱发心血管疾病的病理进程，诸如高血压、血管壁增厚(表明血管更硬、功能更差)都得到了改善，对维持血管完整性至关重要的蛋白质水平也因此改变。

他们的结果还显示，CD38缺失显著减轻了化学诱导的DNA损伤，并减少了这些小鼠动脉血管平滑肌细胞中衰老标志的积累。

研究人员总结道：“在目前的研究中，我们证明了CD38不仅参与了高血压血管重塑，而且在血管平滑肌细胞衰老中也发挥了有害的促衰老作用，进一步证实了体内NAD+水平衰退和衰老的相关性。”

提高NAD+水平可减轻高血压和血管重构
研究人员还检查了补充NAD+是否可以挽救血管平滑肌细胞的衰老。在健康条件下，缺乏CD38的小鼠全主动脉组织细胞内NAD+水平较未修饰小鼠增加近50%。此外，口服烟酰胺单核苷酸 (300 mg/kg)提高NAD+水平可减轻化学诱导的高血压。在这些高血压小鼠中，注射烟酰胺单核苷酸 (i.p, 10 mg/kg/剂量)后血管中膜厚度、中腔比和胶原沉积分别降低了26%、27%和30%。

在细胞培养中，研究人员将外源性NAD+ (100 μM)预注入血管平滑肌细胞，检测Ang ii诱导的细胞衰老指标。结果显示，衰老细胞面积减少54%。此外，当研究人员增加CD38水平时， 血管平滑肌细胞 的衰老水平显著增加。这些结果有力地支持了CD38可能是抗衰老治疗的潜在药理靶点。

CD38和NAD+可以控制诱导细胞衰老的细胞间货物容器
研究人员证明，CD38缺乏可以通过抑制细胞外囊泡的形成、分泌和内化来减少血管平滑肌细胞的衰老。细胞外囊泡是由包裹细胞的脂肪组成的球形容器。这些结构可以在细胞和器官之间传递分子，包括在衰老过程中传递促进邻近细胞衰老的分子。

在这项研究中，由Ang ii激发的衰老平滑肌细胞产生的细胞外囊泡加速了邻近未受损细胞的衰老。此外，这些小的细胞外囊泡容易被衰老细胞内化，加剧细胞的衰老过程。

“因此，这些结果推进了我们对高血压和血管平滑肌细胞衰老机制的理解，并为减少血管衰老的新治疗靶点提供了见解，”作者总结道。“我们的结果提供了强有力的证据，证明抑制CD38或补充NAD+可以作为年龄相关疾病的潜在治疗策略。”

消息来源：

Gan L, Liu D, Liu J, Chen E, Chen C, Liu L, Hu H, Guan X, Ma W, Zhang Y, He Y, Liu B, Tang S, Jiang W, Xue J, Xin H. CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 11;6(1):223. doi: 10.1038/s41392-021-00625-0. PMID: 34112762.