资料来源：
方涛，杨军，刘丽，肖辉，魏晓霞。烟酰胺单核苷酸改善肺泡上皮细胞衰老的作用。MedComm。2021; 2:279 – 287。https://doi.org/10.1002/mco2.62
对烟酰胺单核苷酸的进一步研究表明，其可防止衰老肺细胞功能减退！
分类： 逆龄长寿
最近中国科学家发现葡萄籽提取物能增强烟酰胺单核苷酸效能，保护小鼠视网膜细胞免受衰老侵袭！
并通过提高他们体内NAD+的水平，保护许多人免于失明之痛。
本文亮点： 葡萄籽提取物中有一种叫做原花青素的化合物，在视网膜细胞中具有抗衰老的作用。 葡萄籽原花青素提取物(GSPE)通过激活酶NAMPT的水平，生成烟酰胺单核苷酸, 也就是NAD+的前体。
我们用感官体验世界，视觉(至少对人类)对我们来说尤其重要。但目前在全世界有超过5亿人患有视网膜退行性疾病和失明。这些视觉障碍通常是由与年龄相关的细胞衰老引起的，由于视觉细胞无法更新，导致视网膜发生破坏性变化。了解眼部细胞衰老可以为视网膜疾病的治疗提供线索，视网膜疾病仍然是一个急需解决的重大问题。幸运的是，除了多吃一些随处可见的水果，我们可能不再需要做进一步的深入研究了。
郑州大学第一附属医院的研究人员使用一种从葡萄籽中提取的化合物——原花青素缓解衰老小鼠的视网膜细胞衰老。这个中国研究小组证明，葡萄籽提取物通过促进一种生成烟酰胺单核苷酸的酶发挥作用。这项发表在《炎症研究杂志》上的研究强调了这种基于植物的分子对退行性眼病的潜在影响。
视网膜色素上皮的健康是预防退行性眼病的基础
视网膜的色素层或视网膜色素上皮(RPE)位于神经感觉视网膜的外面，它们在那里滋养视网膜的视觉神经细胞。RPE功能障碍被认为是导致糖尿病视网膜病变(DR)、视网膜色素变性(RP)、老年性黄斑变性(AMD)等多种退行性眼病发生的关键因素。RPE细胞的衰老损害了它适当分泌促进眼睛中感觉细胞和维持血管健康的细胞因子的能力。
葡萄籽提取物保护细胞健康
葡萄籽原花青素是从整个葡萄籽中提取的，具有抗氧化、抗炎、抗衰老的特性。这种以水果为基础的化合物已被证明可以增加NAMPT的水平，它对通过烟酰胺单核苷酸来维持必需的、与年龄相关的分子，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平至关重要。NAD+含量随年龄的下降与健康、寿命和年龄相关性的退行性疾病发生密切相关。在视网膜退行性疾病中，NAMPT的表达与NAD+的含量一致，且与健康的对照组相比发病率降低。
因此，我们有理由相信NAD+代谢途径的关键调控因子NAMPT与视网膜退行性疾病有关。但原花青素促进NAMPT的潜在保护作用是否也适用于减缓视网膜细胞的衰老，之前还没有研究论文报告过。
原花青素减缓视网膜细胞衰老
万闻崔和他的同事做的第一项研究是GSPE的抗衰老特性是否适用于眼睛。这个中国的研究团队发现，GSPE在降低衰老小鼠RPE细胞衰老量的同时，也显著提高了细胞活力。
通过这样做，GSPE使RPE细胞能够执行其预期的功能，主要包括维持细胞屏障和向周围的光敏细胞以及为它们提供营养的微血管分泌生长因子。RPE细胞生长因子分泌异常也与视网膜疾病的发生有关。万和他的同事报告说观察到衰老驱动化合物SASP因子在衰老小鼠的RPE细胞中升高。而当这些老化的RPE细胞经GSPE处理后，SASP因子水平有所降低。
葡萄籽原花青素提取物通过NMN提高NAD+水平
万和他的同事们的问题集中在GSPE是如何在眼睛中发挥它的抗衰老作用。一方面，他们发现这些作用与衰老小鼠RPE细胞中NAD+和NAMPT含量的显著下降相关。另一方面，GSPE治疗还增加了NAD+和NAMPT的水平。
为了进一步证明这种关系不仅仅是一种或然的相关性，万教授和他的同事们观察了用GSPE处理的衰老小鼠RPE细胞在NAMPT活性被阻断时的表现。当他们使用NAMPT活性抑制剂时，GSPE对老化RPE细胞衰老的保护作用被阻断。然而，当他们跳过这一步骤，直接向细胞补充NAMPT的产物烟酰胺单核苷酸时，保护作用恢复了。
烟酰胺单核苷酸和NAMPT激活剂
这项研究表明，我们周围环境中存在着天然的化合物，萃取这些化合物可以用来改善健康、长寿和与年龄相关的疾病。而且它们的工作方式也并不是什么神奇的黑箱，而是能适应科学家们不断定义和改进的过程。越多的人研究天然产品的治疗特性，临床医生的工具箱就越完备。
“这项研究的结果强调了筛选更多抗衰老天然提取物的重要性，并将有助于我们更好地理解它们对与衰老相关的退行性疾病的影响，”作者提出。
该研究中一个普遍存在的问题与如何选择最佳的促进NAD+产生的方法有关：是通过产生NAD+和代谢中间体的酶或激活剂呢，还是直接补充这些酶的前体物质？结合两种NAD+促进策略可能有最有效的效果，因为我们仍在研究细胞在吸收这些分子时有何异同。
例如，我们知道哺乳动物的胃肠道中有烟酰胺单核苷酸的受体，直接补充烟酰胺单核苷酸会有很好的效果。而其他类型的细胞可能更适合接受NAMPT激活剂，像在本研究中提出的。总之，这些策略可能给我们提供了改善健康和延长寿命的最佳方法，同时与年龄相关疾病作斗争，这将对个人和社会产生重大影响。
资料来源：
Wan W, Zhu W, Wu Y, Long Y, Liu H, Wan W, Wan G, Yu J. Grape Seed Proanthocyanidin Extract Moderated Retinal Pigment Epithelium Cellular Senescence Through NAMPT/SIRT1/NLRP3 Pathway. J Inflamm Res. 2021 Jul 12;14:3129-3143. Doi: 10.2147/JIR.S306456. PMID: 34285539; PMCID: PMC8286255.
实验室研究表明烟酰胺单核苷酸能阻止小鼠血管衰老进程！
本文要点：
·阻断CD38——一种消耗NAD+的酶——的产生可以缓解高血压和心血管疾病相关的血管变化。
·补充烟酰胺单核苷酸，或抑制CD38的累积，通过改善血管细胞周期阻滞(衰老)恢复心血管功能。
CD38是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)降解后产生的主要酶，NAD+是超过四百种关键细胞活动的辅助因子，血液中NAD+的衰减被证明会促进机体衰老现象的产生。来自四川大学和南昌大学的研究人员在发表在《信号转导与靶向治疗》杂志上的文章中指出，CD38和相关的细胞内NAD+下降对导致年龄相关心血管疾病(如动脉粥样硬化和高血压)的衰老进程相关性明显。
四川大学的研究人员通过向小鼠体内输入CD38抑制剂并补充NAD+前体烟酰胺单核苷酸分子来控制高血压和血管细胞衰老(一种细胞不再复制的永久状态)的进展，阻止了心血管疾病的发生。此外，研究人员还观察到，通过限制CD38累积或NAD+的补充，能减轻细胞外囊泡之间的信号载荷，从而显著减轻了血管细胞的衰老进程，这种细胞外囊泡传递的信息能促进相邻的未受损细胞的衰老。
“‘NAD+’疗法和CD38抑制剂的应用可能是治疗年龄相关疾病的新策略，”研究人员提出。
细胞衰老（不再分裂出新细胞）会导致心血管疾病
随着年龄的增长，人体心血管疾病的发病率显著增加。细胞衰老伤害的累积——细胞分裂周期永久停止的一种状态——是机体进入衰老的一个重要标志，并已经被证明与心血管疾病的病理进展有关，包括心力衰竭、动脉粥样硬化疾病和高血压。血管平滑肌细胞(VSMCs)的衰老促使病理性血管重构，增加控制高血压的难度。
NAD+水平的下降导致血管细胞的衰老
这项研究表明，通过基因编辑去除CD38或用抑制剂阻断CD38显著减轻了化学诱导的小鼠血管重构，而血管重构是心血管疾病发展的病理模型。研究人员删除小鼠的CD38基因，改善了它们诱发心血管疾病的病理进程，诸如高血压、血管壁增厚(表明血管更硬、功能更差)都得到了改善，对维持血管完整性至关重要的蛋白质水平也因此改变。
他们的结果还显示，CD38缺失显著减轻了化学诱导的DNA损伤，并减少了这些小鼠动脉血管平滑肌细胞中衰老标志的积累。
研究人员总结道：“在目前的研究中，我们证明了CD38不仅参与了高血压血管重塑，而且在血管平滑肌细胞衰老中也发挥了有害的促衰老作用，进一步证实了体内NAD+水平衰退和衰老的相关性。”
提高NAD+水平可减轻高血压和血管重构
研究人员还检查了补充NAD+是否可以挽救血管平滑肌细胞的衰老。在健康条件下，缺乏CD38的小鼠全主动脉组织细胞内NAD+水平较未修饰小鼠增加近50%。此外，口服烟酰胺单核苷酸 (300 mg/kg)提高NAD+水平可减轻化学诱导的高血压。在这些高血压小鼠中，注射烟酰胺单核苷酸 (i.p, 10 mg/kg/剂量)后血管中膜厚度、中腔比和胶原沉积分别降低了26%、27%和30%。
在细胞培养中，研究人员将外源性NAD+ (100 μM)预注入血管平滑肌细胞，检测Ang ii诱导的细胞衰老指标。结果显示，衰老细胞面积减少54%。此外，当研究人员增加CD38水平时， 血管平滑肌细胞 的衰老水平显著增加。这些结果有力地支持了CD38可能是抗衰老治疗的潜在药理靶点。
CD38和NAD+可以控制诱导细胞衰老的细胞间货物容器
研究人员证明，CD38缺乏可以通过抑制细胞外囊泡的形成、分泌和内化来减少血管平滑肌细胞的衰老。细胞外囊泡是由包裹细胞的脂肪组成的球形容器。这些结构可以在细胞和器官之间传递分子，包括在衰老过程中传递促进邻近细胞衰老的分子。
在这项研究中，由Ang ii激发的衰老平滑肌细胞产生的细胞外囊泡加速了邻近未受损细胞的衰老。此外，这些小的细胞外囊泡容易被衰老细胞内化，加剧细胞的衰老过程。
“因此，这些结果推进了我们对高血压和血管平滑肌细胞衰老机制的理解，并为减少血管衰老的新治疗靶点提供了见解，”作者总结道。“我们的结果提供了强有力的证据，证明抑制CD38或补充NAD+可以作为年龄相关疾病的潜在治疗策略。”
消息来源：
Gan L, Liu D, Liu J, Chen E, Chen C, Liu L, Hu H, Guan X, Ma W, Zhang Y, He Y, Liu B, Tang S, Jiang W, Xue J, Xin H. CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 11;6(1):223. doi: 10.1038/s41392-021-00625-0. PMID: 34112762.
用基于炎症的“衰老时钟”预测健康成年人的慢性疾病发病几率
本文亮点： ·研究人员根据1001名年龄在8岁至96岁之间的人的血液中的炎症模式开发衰老时钟。 ·由此产生的衰老炎症时钟(iAge)能跟踪多种疾病和机体衰弱。 ·iAge还可以预测百岁老人的心血管疾病和超常寿命。
一百多年来，免疫系统一直被认为在维持人类健康方面发挥着重要作用。但直到过去几十年，人们才发现，在老年人和患有癌症、神经退行性疾病和心血管疾病等与年龄相关疾病的人群中，与炎症相关的化合物通常会长期升高。那么，血液中炎症成分的模式是否可以像算命师解读茶叶一样，告诉我们我们的生物年龄——我们细胞的实际年龄，而不是我们活到的年数——以及我们是否有患上与年龄有关的疾病的风险?
这正是斯坦福大学医学院的Nazish Sayed和他的同事所做的——他们根据血液中的炎症模式生成了一个名为iAge的衰老时钟。这个衰老时钟不仅可以跟踪一个人与年龄相关疾病(多病)、衰弱和超常寿命的总数，iAge还可以评估其他健康个体的心血管疾病风险。在他们发表在《自然衰老》杂志上的文章中，作者提出，iAge可以作为一种辅助诊断，让医生了解病人的整体健康状况。
炎症化合物的模式预测年龄和衰弱
2007年至2016年，研究人员从斯坦福大学(Stanford University)招募的1001名8岁至96岁的流动受试者中抽取血液样本，进行了两项研究：一项是关于衰老和疫苗接种的，另一项是关于慢性疲劳综合症的。这些参与者的血液样本中包含了各种免疫和炎症分子。
通过使用复杂的计算方法，Sayed和同事构建了一个与年龄相关的慢性炎症指标，可以总结个人累积的炎症负担。这个被作者称为“iAge”的指标随后被用来测试它预测年龄和身体虚弱的能力——结果相当不错。
在证实iAge评分反映的炎症负担与实际年龄相关后——随着iAge评分的增加，实际细胞年龄也增加了——Sayed和同事还评估了iAge在细胞年龄相关功能恶化中的重要性。当iAge被用来检查从2010年至2017年的老年人情况时，他们发现2010年的iAge评分可以预测2017年，7年后的衰弱评分。值得注意的是，与实际存活年龄相比，iAge与机体虚弱评分之间的联系明显更强。
“利用iAge可以提前7年预测谁将变得虚弱。
“这给我们留下了很大的医疗干预空间，”巴克研究所副教授、斯坦福大学医学院1001免疫组项目主任、资深作者David Furman博士在新闻稿中评论道。
百岁老人的炎症负担较低
接下来， Sayed 通过观察来自意大利博洛尼亚的37名患者来探讨iAge评分和长寿之间的关系：纳入数据的人群中其中19人是百岁老人，18人是50岁至79岁的对照组。19位百岁老人中有13位(68%)的iAge评分较低，而只有31%(6位)的人处于高级别组。相比之下，77%(14 / 18)的高级别对照组和23%的低级别对照组。这表明，无论实际年龄如何，iAge都可以预测到超常的长寿人群。
弗曼说:“平均而言，百岁老人的免疫年龄比我们认为的‘正常’人年轻40岁，我们有一个例外，一个超级健康的105岁老人(他住在意大利)，他的免疫系统只有25岁。”
慢性炎症与年龄相关疾病有关
由于多病已成为衰老研究的黄金标准，因为它代表了个人生理损伤的积累，是全球健康的首要任务，Sayed和同事测试了多病是否与iAge相关。为此，他们分析了10种不同的生理系统疾病，包括癌症、心血管疾病和精神功能障碍。
在本研究中，随着老年人(>60岁)出现更多的年龄相关疾病，iAge评分增加。总的来说，这些结果突出了炎症在衰老过程中生理损伤积累中的关键作用，并表明炎症时钟是与衰老相关的多种疾病相关的整体健康指标。
更重要的是，这个时钟在没有心血管疾病临床或实验室证据的健康老年人中识别出那些有心血管早期衰老风险的人。
“根据所有可用的实验室测试和临床评估，这些人都是健康的，但通过iAge，我们能够预测哪些人可能患有左心室肥厚(心脏主泵腔的壁增大和增厚)和血管功能障碍。”
衰老的第10个标志
这不是第一个或是唯一一个用来确定真实细胞年龄的工具。衰老有9个公认的特征：(1)基因组不稳定，(2)端粒缩短，(3)表观遗传修饰，(4)蛋白质平衡丧失，(5)营养感觉失调，(6)线粒体功能障碍，(7)细胞衰老，(8)干细胞衰竭，(9)细胞内通讯改变，这些都已被证明与持续的全身炎症有关。
“很明显，总的来说，这九种特征都是由你体内的系统性慢性炎症引发的，”弗曼总结道。“我认为炎症是第10个衰老标志。”
但总的来说，生物钟的局限性之一是，它们不能直接提供衰老发生的工作机制。虽然有可能推断出衰老和这些特征之间的因果关系，但从生物衰老时钟中选择的个体生物标志物需要进行实验测试，以阐明潜在的机制。这是这篇文章的有力证据之一，因为 Sayed 和他的同事们表明，iAge评分升高和短期免疫反应不足之间有很强的联系。
弗曼认为，在健康和长寿方面，年龄信息肯定比出生证明或驾照上的年龄信息更重要。
“考虑到几乎所有与年龄相关的疾病的病因都有炎症，我们必须更加关注随着年龄增长的免疫系统，这一点变得越来越明显。”
然而，看看iAge如何与基于这些老化特征的现有老化时钟相匹配，将是一件有趣的事情。一些著名的老化时钟使用各种各样的特征，从使用广泛的生物形态到面部特征。目前的标准努力主要是单独地探索每一种方式。未来的关注方向将放在衰老指标组合的模式，以提供一个更全面的解决机体老化过程的预测模式。
β-烟酰胺单核苷酸（NMN）可抑制小鼠炎症，效果类似于阿司匹林和布洛芬
慢性炎症不加控制可能导致癌症和胰岛素抵抗等不良健康后果。
本文亮点：
·β-烟酰胺单核苷酸的治疗可减轻巨噬细胞和其他免疫细胞的炎症反应。
补充 β-烟酰胺单核苷酸 分子还可以抑制炎症相关蛋白的积累，包括COX-2（环氧合酶-2）。
·通过抑制环氧合酶-2的积累，β-烟酰胺单核苷酸能像 非甾体抗炎药(NSAIDs) 那样靶向机体炎症。
身体的炎症反应犹如一个恶性循环。在身体任何部位(如关节)发生的炎症都会激活巨噬细胞的活动，而巨噬细胞的活动导致机体分泌更多的炎症诱导物质，从而引发慢性炎症。这种持续的炎症会引发胰岛素抵抗和动脉粥样硬化等多种疾病。为了对抗这种有害的机体免疫连锁反应，经常使用的药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林或布洛芬。但长期使用非甾体抗炎药会导致肠道出血等有害副作用。故寻找更安全的方法来治疗炎症，对那些患有慢性炎症的人来说是至关重要的，以期避免非甾体抗炎药的伤害性反应。
清华大学的邓教授及其同事最近开展的一项研究表明，用500毫克烟酰胺单核苷酸治疗小鼠巨噬细胞免疫细胞，可以逆转炎症相关分子的积聚，其中包括蛋白质和其他代谢副产物。他们在《分子生物科学前沿》发表了这项研究。清华大学的研究人员表明，β-烟酰胺单核苷酸能有效抑制巨噬细胞造成的炎症反应。未来临床研究如果能确定β-烟酰胺单核苷酸具有调节人类巨噬细胞持续炎症的功能，补充β-烟酰胺单核苷酸分子可能为避免非甾体抗炎药的副作用提供一种新的选择。
炎症改变代谢副产物的丰度
此前的研究表明，使用β-烟酰胺单核苷酸可以阻止啮齿动物中许多疾病的进展，这促使研究小组测试其对抗全身炎症的能力。就β-烟酰胺单核苷酸和炎症反应而言，长期使用该分子治疗已经被证明可以抑制小鼠的脂肪组织炎症。了解β-烟酰胺单核苷酸治疗是否限制了巨噬细胞的炎症反应是一个关键的起点，以确定人类是否有一天也可以开始使用它来治疗一般炎症，而不是与非甾体抗炎药联合使用。
为了开始他们的研究，研究人员决定首先检查炎症期间巨噬细胞周围的代谢副产物分子(代谢物)水平发生了什么变化。为了启动巨噬细胞的炎症状态，清华大学的研究小组将一种叫做脂多糖的细菌大分子应用到免疫细胞中。他们在炎症刺激前后的代谢物测量显示，458个分子中约22%的分子增加，而约23%的分子减少。
邓和他的同事们对NAD+的变化水平特别感兴趣，NAD+是测量的代谢物之一。脂多糖炎症刺激后，其水平大幅下降。随着炎症而下降的NAD+水平提出了一个问题，即增加NAD+对炎症过程有什么影响。
NMN逆转炎症代谢物特征
接下来，邓和他的同事用β-烟酰胺单核苷酸和脂多糖处理巨噬细胞，这可以诱导炎症状态，以便观察增加NAD+是否能抑制炎症。在证实β-烟酰胺单核苷酸确实能提高巨噬细胞中NAD+的水平后，后续的研究表明β-烟酰胺单核苷酸能拮抗炎症相关的代谢物水平的变化。换句话说，它部分逆转了炎症引起的代谢物变化。这些发现表明，补充β-烟酰胺单核苷酸可以抑制炎症。
NMN恢复炎症相关蛋白水平
为了证实β-烟酰胺单核苷酸治疗能够抑制炎症，邓和他的同事测量了炎症相关蛋白的水平。经β-烟酰胺单核苷酸治疗后，所有炎症相关蛋白水平均下降，进一步支持β-烟酰胺单核苷酸缓解巨噬细胞炎症状态。
也许最有趣的是COX-2炎症蛋白的减少，这是阿司匹林和布洛芬等非甾体抗炎药的已知靶点。通过降低COX-2水平，NMN显示出类似于非甾体抗炎药的效果。
NMN抑制NSAID靶蛋白积累
邓和他的同事进行了进一步的分析，表明β-烟酰胺单核苷酸抑制了蛋白环氧合酶2 (COX-2)的水平，COX-2是一种负责炎症和疼痛的酶，也是一种已知的非甾体抗炎药靶点。通过抑制COX-2水平，β-烟酰胺单核苷酸可以再现非甾体抗炎药的一些分子活性而不产生不良副作用。
β-烟酰胺单核苷酸剂量和疗效
那么，我们怎么知道服用β-烟酰胺单核苷酸比长期服用非甾体抗炎药更安全呢？在一项研究中，补充β-烟酰胺单核苷酸可以提高跑步者的氧气利用率，最高可达1200毫克/天，没有已知的副作用。另外两项β-烟酰胺单核苷酸人体研究，一项显示胰岛素敏感性增强，另一项显示肌肉功能改善，每天使用250毫克。到目前为止的研究结果表明，与非甾体抗炎药相比，β-烟酰胺单核苷酸在人体可能具有更好的耐受性。
未来的研究将帮助β-烟酰胺单核苷酸取代非甾体抗炎药吗?
“我们发现补充β-烟酰胺单核苷酸可以降低COX-2的表达，”Deng和同事说。“这些结果表明，补充β-烟酰胺单核苷酸是治疗慢性炎症的有效方法。”
由于这项研究是在小鼠巨噬细胞上进行的，因此最大的障碍是观察补充β-烟酰胺单核苷酸是否会抑制巨噬细胞的炎症反应。下一步可能是在人巨噬细胞中测试β-烟酰胺单核苷酸，并观察其在炎症诱导时的作用。如果同样的抗炎作用转化为人类巨噬细胞，未来的研究可能会检查β-烟酰胺单核苷酸在需要长期非甾体抗炎药治疗的患者中的能力。只有这样，我们才能开始认真考虑使用β-烟酰胺单核苷酸作为非甾体抗炎药的替代品。
科学分析表明，解锁机体老化的速率是寿命延长的关键一步！
但人类最大预期寿命并没有因此而延长，关键在于：衰老速率锁定！
文章亮点：
·纵观历史，婴儿死亡率下降和青少年死亡率较低总是预期寿命延长的历史时期。
·现代尽管预期寿命有所提高，但衰老速率与历史上不同时期相比，基本保持不变。
·为了大幅提高未来人类的预期寿命，我们需要找到抗衰老医学的突破点来降低衰老速率。
自19世纪中期以来，人类总体的平均预期寿命一直在稳步增长，但数据的增长依靠的是平均死亡年龄的推迟，而不是机体衰老速率的降低。换句话说，尽管年轻人早夭死亡的事件越来越少发生，但健康人却未能降低衰老的速度。所以有部分研究人员提出假定，可能存在一个固定的机体老化率限制了人类寿命的进一步延长，这就是所谓的“不变老化率”假说。
通过分析人类和其他灵长类动物的寿命轨迹，阿尔伯茨和杜克大学的同事在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上发表的一篇文章中展示了强有力的证据，支持了 “不变老化率”假说其实在机体中是现实存在的。
研究表明，随着婴儿和青少死亡率下降，人类总体的预期寿命会增加，但老龄化速率的恒定为我们的最大寿命预期设定了上限。通过证实“不变率老化”， 阿尔伯茨和同事指出，只有加速研发减缓机体衰老的医疗手段，人类才能大幅提高未来的预期寿命。
“预期寿命已经大幅增加，而且这种现象发生在世界大多数地方。但这并不是因为我们减缓了机体衰老的速率。由于婴儿和青少年死亡率的降低，才提高了人类总体的平均预期寿命，”该研究的主要作者费尔南多·科尔切罗在一份新闻稿中说。
人类和灵长类动物固定的衰老速率
为了了解人类和非人类灵长类动物是否有共同的衰老模式，阿尔伯特和他的同事们比较了人类和我们的近亲——30种灵长类动物的衰老轨迹。
“我们观察到，不仅是人类，其他灵长类动物也由于生存环境中天敌的减少和婴儿死亡率降低等因素而获得了更高的平均寿命。然而，这只是由于早期死亡率的降低，而不是衰老速率。”
用统计学和数学的方法，阿尔伯特和同事们发现，人的死亡率在一生中呈u型曲线。年轻人的死亡率更高，中年时死亡率持平，然后在经历衰老过程时再次上升。这些分析表明，在婴儿死亡率较高的欠发达社会，婴儿、儿童和年轻人的死亡率通常会拉低平均预期寿命。
当年轻人活下来，平均预期寿命就会增加
通过深入研究灵长类动物的寿命数据，阿尔伯特发现，年轻人死亡率下降时，预期寿命也会增加。延长平均寿命的最佳方法是让大多数人活到最接近最大寿命的年龄，在许多发达社会都是这样。问题是，一旦婴儿和青少年死亡率降到最低，我们就需要开发一种新的手段来减缓衰老速率，以持续提高社会整体的预期寿命。
抗衰老疗法能延长预期寿命吗?
该研究的主要作者费尔南多·科尔切罗(Fernando Colchero)在一份新闻稿中说：“有关延缓衰老的研究一直在做，而且并不是所有的研究都失败。医疗科学正在以前所未有的速度发展，我有信心科学会成功实现自然进化所无法实现的目标——降低衰老速率！”
降低衰老速率的其中一种方法是提高体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平来直接针对细胞的衰老——NAD+是一种参与400多种细胞代谢反应的关键分子。NAD+水平随年龄增长而下降，并与年龄相关疾病如心血管并发症、神经退行性疾病和代谢综合征相关。不仅如此，现有研究还表明，提高NAD+水平可以改善人体胰岛素敏感性和肌肉性能。因此，采用NAD+的直接前体烟酰胺单核苷酸(NMN)提高NAD+水平，可能是降低NAD衰老的一种有效途径。
随着越来越多的人开始使用治疗方法直接针对衰老，突破人类最长寿命的上限将在不远的将来成为现实。即使使用像烟酰胺单核苷酸这样的已经取得突破性进展的医疗方法，一旦为更多人接受和实施，也非常有可能延长最大预期寿命。所以对这些新的治疗技术能在多大程度上延长人类的预期寿命我们将拭目以待。
本文的综合信源：
Colchero F, Aburto JM, Archie EA, Boesch C, Breuer T, Campos FA, Collins A, Conde DA, Cords M, Crockford C, Thompson ME, Fedigan LM, Fichtel C, Groenenberg M, Hobaiter C, Kappeler PM, Lawler RR, Lewis RJ, Machanda ZP, Manguette ML, Muller MN, Packer C, Parnell RJ, Perry S, Pusey AE, Robbins MM, Seyfarth RM, Silk JB, Staerk J, Stoinski TS, Stokes EJ, Strier KB, Strum SC, Tung J, Villavicencio F, Wittig RM, Wrangham RW, Zuberbühler K, Vaupel JW, Alberts SC. The long lives of primates and the ‘invariant rate of ageing’ hypothesis. Nat Commun. 2021 Jun 16;12(1):3666. doi: 10.1038/s41467-021-23894-3. PMID: 34135334; PMCID: PMC8209124.
前职业橄榄球大联盟四分卫杰伊·卡特勒接受NAD+补充疗法！
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) IV疗法有助于他退休后的身体恢复
过去的几年，美国橄榄球联盟，从少年橄榄球赛到最高职业水平的国家橄榄球联盟(NFL)，都对比赛规则进行了修改，以减少重大身体伤害的发生。尽管如此，这项众所周知的危险运动仍会对身体和大脑产生长期健康影响。运动员在多年的职业生涯中积累了各种各样的关节磨损、身体撞击和内脏伤害会影响他们今后的身体、情绪和行为健康。
前美国橄榄球联盟四分卫杰伊·卡特勒在结束了他为期12年的职业生涯后，始终被身体的累积伤害和严重脑震荡后遗症困扰。最近他开始寻求合适的治疗方式，以求恢复自己的心灵和身体健康，提高退休后的生活质量。最近在接受《GQ》杂志的记着采访时，这位芝加哥熊队(Chicago Bears)的传奇传球手透露，为了维持健康的体魄，享受健康的退休生活，他除了改变饮食习惯外，还开始接受烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)疗法。通过静脉滴注，卡特勒接受了NAD+治疗，希望能通过这个疗法避免慢性创伤性脑病(CTE)——由于反复的头部冲击造成的大脑退化。
美式橄榄球运动对大脑健康的影响
橄榄球是一项危险的激烈运动。但直到最近几年，人们才开始把焦点放在这项运动的参与者——橄榄球运动员身上普遍存在的破坏性的、慢性的伤害。在大脑伤害方面，累积性的脑冲击与运动员在自我报告中体现的认知、情绪和行为失调有关。这些现代角斗士普遍存在脑创伤的历史，一旦他们挂靴退役，往往为药物滥用，攻击性行为和自杀所困扰。
2017年的一项具有里程碑意义的研究显示，在202名橄榄球运动员的体检样本中，各级比赛的177名运动员被诊断出存在慢性创伤性脑病(CTE)(占总人数的87%)，这远远高于普通公众中约6%的CTE发病率。参加调研的对象中有111名前美国国家橄榄球联盟球员，其中110人被诊断患有CTE。在存有轻微CTE病理的前球员中，大多数经历了抑郁症状(67%)、绝望(69%)和自杀(56%)。最终，他们大约四分之一(27%)的人死于自杀。
杰伊·卡特勒通过NAD+疗法和间歇性禁食来提高健康水平
杰伊·卡特勒是芝加哥熊队传球次数最多的球员。在他12年传奇般的职业生涯中，他也在野马队、熊队和海豚队服役期间经历了多大15次的脑震荡伤害。
“我遭受脑震荡的次数可能超过两位数。总有一天我会被身体伤病追上。我能做的只是尽可能地推迟它。”卡特勒说。
除了改变饮食，这位现年38岁的前美国国家橄榄球联盟球员还接受了NAD+ IV疗法，希望这项最新的细胞学发现能延缓严重头部损伤的健康后果。
“我补充NAD+。通过静脉定期注射。NAD+存在于你身体的所有细胞中，进入线粒体，化为推动细胞运作的能量。随着年龄的增长，你会失去NAD+的供应。所以我正在做这项NAD+治疗从核心层面来说，对身体里的一切机能改善都有帮助。我注意到这项治疗在我身体上发生的变化，这确实对我有帮助。如今，任何我能做的，能改善身体机能的事，我都会努力去做。”
卡特勒还说，他一直在减少食糖的摄入量，并间歇性禁食。
“我非常喜欢间歇性禁食。通常早上喝咖啡。午餐也许是一份沙拉。晚餐吃点蛋白粉和蔬菜。在过去的几年里，我几乎摆脱碳水化合物了。我的身体不需要背负那些沉重负担。”
当被问及他的间歇性禁食计划时，卡特勒说他会从晚上6点开始禁食，直到第二天中午。
“一开始很艰难，因为在美国，我们有一日三餐的习惯，食物里还有很多碳水化合物和糖，这是一个很大的问题。我尝试了禁食，发现我并没有瘦下来，我的肌肉量还在，如果真有什么不同的话，那就是我感觉精力充沛，并且睡得更好。”
NAD+ 和全国橄榄球联盟(NFL)
你不需要等到退休后才开始接受NAD+治疗。去年，Bleacher Report采访了田纳西巨人队的Kenny Vacarro，他透露他和边锋Derrick Henry一直在训练期间通过静脉滴注补充NAD+。但这位现任NFL职业球员这么做的动机似乎不是为了避免CTE，而是为了增强自己的机体能量。
也许在不知情的情况下，这些活跃的球员已经超越了在NFL打球可能带来的长期创伤。无论是为了提高表现还是防止未来的损伤，我们可能很快就会在全美各地的职业橄榄球员更衣室里找到更多的NAD+疗法。
针对运动员的人体实验发现烟酰胺单核苷酸可显著增强长跑耐力！
内容摘要：
·中年坚持长跑者每日补充600至1200毫克/天的烟酰胺单核苷酸，持续6周，明显提高了肌肉吸收氧气的能力、机体的能量生产以及能量更有效地被肌肉用来产生动能。
·耐力运动中，随着烟酰胺单核苷酸剂量的增加，肌肉的氧利用率显著提高。
·连续6周服用1200mg /天的NMN没有发现不良的健康影响。
从营养补充剂到合成代谢类固醇，世界各地的运动员都在不断寻找提高耐力和运动成绩的方法。近年来，由实验数据积累的大量研究表明，补充烟酰胺单核苷酸（NMN）可显著增强运动耐力——至少在实验室啮齿类动物中有这样的表现。那么，烟酰胺单核苷酸体现出的相关的运动耐力益处适用于人类吗？让我们用数据说话！
广州体育大学的胡教授团队在《国际运动营养学会杂志》（Journal of the International Society of Sports Nutrition）上发表文章，报告了在最近一项人体试验中，运动员口服烟酰胺单核苷酸粉末胶囊可以增加成年长跑者的有氧运动能力——肌肉在运动时消耗氧气的能力。这项实验结果的重点在于，烟酰胺单核苷酸的治疗显著提高了人类骨骼肌充分利用氧气的能力，在需要耐力运动中更有效地生产了能量。胡教授这项实验的结果支持了烟酰胺单核苷酸可以通过提高骨骼肌的氧气利用能力来促进运动员耐力的提升。“ 烟酰胺单核苷酸作为辅助治疗可能有助于提高运动训练中的表现。运动训练结合补充烟酰胺单核苷酸可能成为是一种新的和实用的训练策略提高运动员的耐力表现。”胡教授团队在论文中兴奋地说。
烟酰胺单核苷酸的健康益处是否同样适用于人类？
在过去十年中，大量研究已经表明烟酰胺单核苷酸在啮齿动物中对健康衰老、延长寿命和运动锻炼的表现有积极影响。例如，补充烟酰胺单核苷酸可持续提高能量生产，增强超过50%的身体耐力，并有助于神经元功能和胰岛素敏感性等各种生理特性。此外，最近的一些研究也提供了证据表明，有关烟酰胺单核苷酸的研究确实适用于人类，烟酰胺单核苷酸改善了绝经前糖尿病女性的胰岛素敏感性和60岁以上男性的肌肉功能。但是烟酰胺单核苷酸对健康、衰老和锻炼的积极影响是否适用于年轻人仍然是一个悬而未决的问题。
烟酰胺单核苷酸与训练相结合可以提高耐力
为了确定健康的中年人是否也能从烟酰胺单核苷酸中获得类似的益处，胡教授团队给跑步者补充了300、600或1200毫克/天的口服烟酰胺单核苷酸粉，持续6周。在此期间，这三个剂量组每周训练5 -6次，每次40-60分钟，然后进行心肺运动测试。
耐力运动测试显示，每天600毫克和1200毫克的剂量显著提高了身体利用氧气并将其输送到其他组织的能力。胡教授团队还研究了烟酰胺单核苷酸对有氧力量运动的影响，即肌肉利用心脏和肺部输送的氧气来产生能量的能力，他们发现，与不服用烟酰胺单核苷酸的跑步者相比，补充烟酰胺单核苷酸提高了有氧能力。更重要的发现是，每天训练前服用600和1200毫克后，呼吸阈值(即呼吸速率增加快于氧气吸收的点)显著改善。这些发现表明，在运动之外服用烟酰胺单核苷酸也可以提高身体的氧气利用能力，尤其是在高剂量服用的情况下。
补充NMN并以剂量依赖的方式训练6周后，增加的氧吸收(VO2)和有氧能力显著改善。
高剂量补充烟酰胺单核苷酸的人体耐受性良好
胡教授团队还回顾了高剂量烟酰胺单核苷酸是否对跑步者有任何不良影响。他们首先需要确保运动员在给定的剂量下是否产生了值得注意的健康问题。在回顾中，他们在心脏检查(心电图)或运动测试中没有发现任何健康异常，这表明中年人可以安全地服用1200mg /天的剂量而不会有任何不良健康反应。
研究结果表明高剂量补充烟酰胺单核苷酸比单纯的运动训练能更有效地提高骨骼肌的氧气利用率。“我们的数据表明骨骼肌是人体对烟酰胺单核苷酸最敏感的组织之一，”胡教授在论文中说。
补充烟酰胺单核苷酸的体能训练方案提高运动员赛场表现
研究发现，烟酰胺单核苷酸和运动训练可以提高中年跑步者的氧气利用能力，这表明普通人们也可以在他们的运动方案中添加烟酰胺单核苷酸补充剂这一项。这样可以在提高训练中的运动表现，也可以在几周或几个月的训练后增加运动耐力。
寿命150岁，新型衰老测试工具确定人类寿命上限！
要点略读：
01. 研究人员利用新方法预测了生理年龄对人体复原力的影响，复原力是指从健康危机事件中恢复健康的速度。
02. 该数据模型用于开发生物传感器手机app，监测人们的健康和体能状态，测量并提供可能的抗衰老效果。
新加坡生物技术公司的新方法可以测量身体组织的实际年龄，以及器官和血液等被称为生物时钟的指标，对这些指标的测量更能说明我们的长寿程度，而不仅仅是年龄多大。
至今，大多数生物老化测试都是对单个生物标记的记录，而无法预测起波动情况，从而导致预测不准确。
这项实验的意义在于，模型显示，人类从健康压力中恢复过来的能力在120到150岁之间消失了，这也许代表着人类生理寿命的极限。
利用这个数据框架和几乎所有现代移动设备都会内置的计步器软件，他们创建了一个预测生物年龄的手机应用程序。
“在我看来，这项工作是一种概念上的突破，因为它标定出影响人类寿命的基本因素以及相互作用的原型。也就是说把衰老现象定义为健康弹性的逐渐丧失的现象，从而得出结论：老年疾病，是健康弹性丧失后的“死亡执行者”。”该研究的合著者安德烈古德科夫博士在新闻发布中说道，“它还说明了为什么即使在最有效的与年龄相关的疾病的预防和治疗后，我们只能提高患病者的平均寿命，而不能提高最大寿命预期。除非未来能开发出真正的抗衰老疗法，每个人活到人类的极限年龄还只是美好的梦想。”
模拟人类衰老轨迹的新工具
为了描述人类生物老化的轨迹，Fedichev和同事开发了一种叫做动态生物体状态指数(DOSI)的方法。
DOSI结合了几种测量方法，比如全血细胞计数(CBC)，这是标准血液测试中最常见的一种，所以能很方便地从1岁到85岁的个体数据中做出大数据集。
Gero的研究人员发现，平均而言，随着DOSI评分的增加，患病和死亡的风险也会增加。
此外，被归为健康最脆弱的人群，一生中DOSI得分较高。
用量化的方式，Fedichev和他的同事区分了三个不同的老化轨迹片段，分别对应于
(I)早期成年期(16-35 y.o.);
(II)中世纪(35-65岁);
(三)年龄大于65岁的。
在30岁之前，DOSI值在生长阶段缓慢增加，随后在40岁之后，DOSI值略有陡峭的升高。
在65岁以后，人们的DOSI值随着年龄的增长呈指数级增长。
左边的图表是5到85岁的NHANES参与者的年龄。
该图中有3个不同的分段，分别对应
(I)年龄< 35岁;
(2)年龄35 – 65;
年龄> 65岁。
右边的图(B)显示，从实线和虚线之间的差异可以看出，多重发病率表现为DOSI水平升高，实线和虚线分别代表健康(非虚弱)和“最虚弱”参与者队列中的DOSI平均值。
个体的健康弹性随着DOSI分数的增加而减少。通过这种方法，他们发现40多岁的人需要大约两周的时间从压力中恢复，而90多岁的人需要超过8周的时间。
人类的最大寿命预期只有150岁
DOSI值随年龄而波动。
随着年龄的增长，这些波动变得越来越大，越来越频繁。
到了120岁到150岁左右，人体将无法恢复到正常稳定的DOSI值的波动，Fedichev和他的同事们一致认为，这代表了我们寿命的内在限制。
左图显示了DOSI的逆方差是如何在所有调查数据集中线性减小的，其外推值在120-150岁的年龄范围内消失(方差发散)。
右边的图表显示了测量生理平衡的正常DOSI值的偏差如何随着年龄的增长而显著增加，并在120到150岁左右达到临界点，这代表了人类寿命的极限。
纵轴代表潜在的生理能量，随着时间的推移，偏离稳定的DOSI值(A)向不稳定的值(C)转变，最小平衡DOSI值(D)的轨迹在下降。
在这个与年龄相关的向120 – 150年临界值的发展过程中，人体将不太可能恢复稳定的DOSI值，维持平衡的能量屏障(B)失去了意义。
可穿戴技术提供扩展DOSI监测
Gero开发了名为GeroSense的移动可穿戴生物传感器来收集DOSI数据，可以用来计算一个人的恢复力。
通过下载iPhone应用程序，人们可以使用GeroSense监测技术，根据可穿戴传感器的移动数据流计算生物年龄。通过使用该应用程序，个人可以监测抗衰老和长寿疗法以及选择健康生活方式对生物年龄的可能影响。
基于身体活动数据流的弹性计算已经在GeroSense iPhone应用程序中实现，并通过基于web的API提供给研究社区。
40岁后及时补充NAD+前体NMN
拒绝细胞衰老，增强细胞自噬更新
活到人类最大寿命，你应该也可以
资料来源：
Pyrkov TV, Avchaciov K, Tarkhov AE, Menshikov LI, Gudkov AV, Fedichev PO. Longitudinal analysis of blood markers reveals progressive loss of resilience and predicts human lifespan limit. Nat Commun. 2021 May 25;12(1):2765. doi: 10.1038/s41467-021-23014-1. PMID: 34035236.
基因突变导致NAD+缺乏与相关器官畸形有关联
内容摘要
在先天性NAD缺乏症的疾病中，诱导NAD+合成受损的突变会导致心脏、肾脏、脊椎和肢体发育畸形。
最新研究扩展了参与NAD+合成的酶中，与紊乱相关的已知突变的列表。
研究人员认为，由于NAD+合成酶活性降低，某些突变可能导致器官发育畸形。
先天性NAD+缺乏症是一种由DNA突变，影响人体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平降低的疾病，NAD+是所有细胞必需的化合物，人体缺乏NAD+会影响人类的发育。
患者在发育过程中伴有心脏、肾脏、椎骨和四肢的畸形。
导致这种疾病的基因突变尚未被完全破解，我们也不完全了解它们与疾病的表现和严重程度之间的关系，而这却对相关疾病的诊断和治疗至关重要。
最近Dunwoodie和澳大利亚新南威尔士大学的同事在《人类突变》杂志上发表了一项研究，他们发现了与先天性NAD缺乏症有关的新突变。
这些突变映射到涉及NAD+合成途径的三个基因，当酵母被引入该基因，会导致中度到重度的NAD+缺乏症，这类似于患病者的NAD+合成不足。
这些发现有助于查明NAD+合成途径发生改变的位置，可能有助于针对这些受影响的酶发展出治疗程序。
NAD+对人的发育至关重要
所有的哺乳动物，包括人类，在妊娠期间合成和使用NAD+的能力涉及了超过400个细胞反应，所以NAD+对人类胚胎的发育至关重要。这种NAD+是通过一种叫做犬尿氨酸原的途径从饮食中获得的蛋白质构建块L -色氨酸合成。
众所周知，犬尿氨酸原通路编码酶的三个基因——KYNU、HAAO和NADSYN1的突变会破坏NAD+的合成，并在患者体内发生心脏、肾脏、椎骨和四肢等多种畸形。
这些先天性NAD+缺乏症患者分别表现出不同的DNA突变，可能以不同的方式影响人类发育。
然而，并不是所有导致先天性NAD缺乏症的DNA突变都被发现，有关它们如何影响人类发育目前也不清楚。
研究发现影响NAD+生物合成酶的新突变
为了更好地理解干扰NAD+合成的基因突变与人类异常发育之间的联系，Dunwoodie和同事们观察了来自不同家庭的7名患者的突变，他们的发育缺陷反映了先天性NAD+缺乏症。
他们发现这些患者在编码犬尿氨酸原途径的酶的两个基因中有新的突变- 3-羟基氰酸酯3, 4-双加氧酶(HAAO)和KYNU酶(KYNU)。
研究人员发现三名患者的HAAO酶发生了突变，该酶参与从蛋白质构建块l -色氨酸中生成NAD+。
所有三名HAAO突变患者均表现出与之前发表的患者一致的缺陷: 影响心脏、椎骨、四肢和肾脏的发育畸形。
Dunwoodie和他的同事们还检查了四名基因突变的患者的KYNU酶，这种酶也参与了从色氨酸中合成NAD+。
患者表现出肢体缺陷、心脏异常和面部特征的改变，比如宽间距的眼睛、短脖子和宽鼻子——所有这些都是先天性NAD+缺乏症的特征表现。
基因突变并非生来平等
在这之后，Dunwoodie和他的同事们用计算机算法来预测这些DNA突变对他们身体编码蛋白质功能影响的严重程度。计算机程序可以预测这些DNA突变导致的高致病性，也即引起相关疾病的特性。
为了验证这些突变是否影响了NAD+的合成，研究团队将这些突变插入到酵母中，酵母与人类拥有相同的NAD+合成途径酶。
通过监测这些酵母的发育和NAD+的产生，Dunwoodie和他的同事推断这些突变是否会影响人类NAD+的合成。
当他们产生携带这些HAAO突变的酵母时，单细胞生物显示出显著的生长减少和总NAD+水平下降。
同样地，当他们将这些患者的KYNU突变插入酵母中时，他们发现与健康的、没有突变的酵母相比，KYNU的含量至少降低了57%。
这些发现表明，这些身体异常和DNA突变的患者NAD+水平显著降低，与先天性NAD缺乏症(Congenital NAD Deficiency Disorder)患者一致。
迄今为止，所有HAAO或KYNU突变被确定为先天性NAD缺乏症的原因，导致这些酶的功能完全丧失。
在这项研究中，澳大利亚研究团队发现了HAAO或KYNU中多个罕见的破坏性突变，导致中度至完全的功能丧失和NAD缺陷。
一般来说，由这些变异引起的酵母中NAD合成越严重，在受影响的患者中观察到的畸形数量就越多。
补充维生素B3可以降低妊娠结局的严重程度
这项研究通过扩大胚胎NAD缺陷引起的缺陷的范围，增加了我们对先天性NAD缺乏症的理解，并确定了HAAO或KYNU中罕见的破坏性突变可以由于酶活性降低而导致畸形。
这表明，可能存在更常见、破坏性更小的基因突变组合，它们表现出一系列与NAD缺陷相关的特征。
Dunwoodie和他的同事在他们的论文中说:“我们已经确认了7例人类先天性NAD缺乏症的新病例，这些疾病是由[3-羟基氰胺酸3,4-双加氧酶]或[犬尿氨酸原]罕见的双等位基因变异引起的，在胚胎发育过程中表现出与NAD不足相一致的多种畸形。”
胚胎发育过程(胚胎发生)如何受到NAD+缺乏的干扰尚不清楚。
但是，Dunwoodie和同事们说，在怀孕期间通过补充维生素B3前体来提高母亲的NAD+水平，可能会减少婴儿因NAD+缺乏而出现的发育异常。
研究还表明，这些新发现的突变导致的先天性NAD缺陷是由于关键的NAD+合成酶功能的缺失。
这有助于我们理解这种紊乱往往是由NAD+合成酶功能减弱或丢失引起的。
研究人员可以利用这些知识开发恢复这些酶作用的治疗方案。
综上所述，NAD+对人体的生长发育起到了至关重要的作用，改善人体NAD+的合成对备孕和妊娠很重要。是否可以补充NAD+前体NMN还需要进一步的研究结果出炉。