NAD+前体的安全服用剂量是多少？能在多长时间内安全使用？
分类： NMN研究
对烟酰胺单核苷酸的进一步研究表明，其可防止衰老肺细胞功能减退！
资料来源：
方涛，杨军，刘丽，肖辉，魏晓霞。烟酰胺单核苷酸改善肺泡上皮细胞衰老的作用。MedComm。2021; 2:279 – 287。https://doi.org/10.1002/mco2.62
最近中国科学家发现葡萄籽提取物能增强烟酰胺单核苷酸效能，保护小鼠视网膜细胞免受衰老侵袭！
并通过提高他们体内NAD+的水平，保护许多人免于失明之痛。
本文亮点： 葡萄籽提取物中有一种叫做原花青素的化合物，在视网膜细胞中具有抗衰老的作用。 葡萄籽原花青素提取物(GSPE)通过激活酶NAMPT的水平，生成烟酰胺单核苷酸, 也就是NAD+的前体。
我们用感官体验世界，视觉(至少对人类)对我们来说尤其重要。但目前在全世界有超过5亿人患有视网膜退行性疾病和失明。这些视觉障碍通常是由与年龄相关的细胞衰老引起的，由于视觉细胞无法更新，导致视网膜发生破坏性变化。了解眼部细胞衰老可以为视网膜疾病的治疗提供线索，视网膜疾病仍然是一个急需解决的重大问题。幸运的是，除了多吃一些随处可见的水果，我们可能不再需要做进一步的深入研究了。
郑州大学第一附属医院的研究人员使用一种从葡萄籽中提取的化合物——原花青素缓解衰老小鼠的视网膜细胞衰老。这个中国研究小组证明，葡萄籽提取物通过促进一种生成烟酰胺单核苷酸的酶发挥作用。这项发表在《炎症研究杂志》上的研究强调了这种基于植物的分子对退行性眼病的潜在影响。
视网膜色素上皮的健康是预防退行性眼病的基础
视网膜的色素层或视网膜色素上皮(RPE)位于神经感觉视网膜的外面，它们在那里滋养视网膜的视觉神经细胞。RPE功能障碍被认为是导致糖尿病视网膜病变(DR)、视网膜色素变性(RP)、老年性黄斑变性(AMD)等多种退行性眼病发生的关键因素。RPE细胞的衰老损害了它适当分泌促进眼睛中感觉细胞和维持血管健康的细胞因子的能力。
葡萄籽提取物保护细胞健康
葡萄籽原花青素是从整个葡萄籽中提取的，具有抗氧化、抗炎、抗衰老的特性。这种以水果为基础的化合物已被证明可以增加NAMPT的水平，它对通过烟酰胺单核苷酸来维持必需的、与年龄相关的分子，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的水平至关重要。NAD+含量随年龄的下降与健康、寿命和年龄相关性的退行性疾病发生密切相关。在视网膜退行性疾病中，NAMPT的表达与NAD+的含量一致，且与健康的对照组相比发病率降低。
因此，我们有理由相信NAD+代谢途径的关键调控因子NAMPT与视网膜退行性疾病有关。但原花青素促进NAMPT的潜在保护作用是否也适用于减缓视网膜细胞的衰老，之前还没有研究论文报告过。
原花青素减缓视网膜细胞衰老
万闻崔和他的同事做的第一项研究是GSPE的抗衰老特性是否适用于眼睛。这个中国的研究团队发现，GSPE在降低衰老小鼠RPE细胞衰老量的同时，也显著提高了细胞活力。
通过这样做，GSPE使RPE细胞能够执行其预期的功能，主要包括维持细胞屏障和向周围的光敏细胞以及为它们提供营养的微血管分泌生长因子。RPE细胞生长因子分泌异常也与视网膜疾病的发生有关。万和他的同事报告说观察到衰老驱动化合物SASP因子在衰老小鼠的RPE细胞中升高。而当这些老化的RPE细胞经GSPE处理后，SASP因子水平有所降低。
葡萄籽原花青素提取物通过NMN提高NAD+水平
万和他的同事们的问题集中在GSPE是如何在眼睛中发挥它的抗衰老作用。一方面，他们发现这些作用与衰老小鼠RPE细胞中NAD+和NAMPT含量的显著下降相关。另一方面，GSPE治疗还增加了NAD+和NAMPT的水平。
为了进一步证明这种关系不仅仅是一种或然的相关性，万教授和他的同事们观察了用GSPE处理的衰老小鼠RPE细胞在NAMPT活性被阻断时的表现。当他们使用NAMPT活性抑制剂时，GSPE对老化RPE细胞衰老的保护作用被阻断。然而，当他们跳过这一步骤，直接向细胞补充NAMPT的产物烟酰胺单核苷酸时，保护作用恢复了。
烟酰胺单核苷酸和NAMPT激活剂
这项研究表明，我们周围环境中存在着天然的化合物，萃取这些化合物可以用来改善健康、长寿和与年龄相关的疾病。而且它们的工作方式也并不是什么神奇的黑箱，而是能适应科学家们不断定义和改进的过程。越多的人研究天然产品的治疗特性，临床医生的工具箱就越完备。
“这项研究的结果强调了筛选更多抗衰老天然提取物的重要性，并将有助于我们更好地理解它们对与衰老相关的退行性疾病的影响，”作者提出。
该研究中一个普遍存在的问题与如何选择最佳的促进NAD+产生的方法有关：是通过产生NAD+和代谢中间体的酶或激活剂呢，还是直接补充这些酶的前体物质？结合两种NAD+促进策略可能有最有效的效果，因为我们仍在研究细胞在吸收这些分子时有何异同。
例如，我们知道哺乳动物的胃肠道中有烟酰胺单核苷酸的受体，直接补充烟酰胺单核苷酸会有很好的效果。而其他类型的细胞可能更适合接受NAMPT激活剂，像在本研究中提出的。总之，这些策略可能给我们提供了改善健康和延长寿命的最佳方法，同时与年龄相关疾病作斗争，这将对个人和社会产生重大影响。
资料来源：
Wan W, Zhu W, Wu Y, Long Y, Liu H, Wan W, Wan G, Yu J. Grape Seed Proanthocyanidin Extract Moderated Retinal Pigment Epithelium Cellular Senescence Through NAMPT/SIRT1/NLRP3 Pathway. J Inflamm Res. 2021 Jul 12;14:3129-3143. Doi: 10.2147/JIR.S306456. PMID: 34285539; PMCID: PMC8286255.
实验室研究表明烟酰胺单核苷酸能阻止小鼠血管衰老进程！
本文要点：
·阻断CD38——一种消耗NAD+的酶——的产生可以缓解高血压和心血管疾病相关的血管变化。
·补充烟酰胺单核苷酸，或抑制CD38的累积，通过改善血管细胞周期阻滞(衰老)恢复心血管功能。
CD38是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)降解后产生的主要酶，NAD+是超过四百种关键细胞活动的辅助因子，血液中NAD+的衰减被证明会促进机体衰老现象的产生。来自四川大学和南昌大学的研究人员在发表在《信号转导与靶向治疗》杂志上的文章中指出，CD38和相关的细胞内NAD+下降对导致年龄相关心血管疾病(如动脉粥样硬化和高血压)的衰老进程相关性明显。
四川大学的研究人员通过向小鼠体内输入CD38抑制剂并补充NAD+前体烟酰胺单核苷酸分子来控制高血压和血管细胞衰老(一种细胞不再复制的永久状态)的进展，阻止了心血管疾病的发生。此外，研究人员还观察到，通过限制CD38累积或NAD+的补充，能减轻细胞外囊泡之间的信号载荷，从而显著减轻了血管细胞的衰老进程，这种细胞外囊泡传递的信息能促进相邻的未受损细胞的衰老。
“‘NAD+’疗法和CD38抑制剂的应用可能是治疗年龄相关疾病的新策略，”研究人员提出。
细胞衰老（不再分裂出新细胞）会导致心血管疾病
随着年龄的增长，人体心血管疾病的发病率显著增加。细胞衰老伤害的累积——细胞分裂周期永久停止的一种状态——是机体进入衰老的一个重要标志，并已经被证明与心血管疾病的病理进展有关，包括心力衰竭、动脉粥样硬化疾病和高血压。血管平滑肌细胞(VSMCs)的衰老促使病理性血管重构，增加控制高血压的难度。
NAD+水平的下降导致血管细胞的衰老
这项研究表明，通过基因编辑去除CD38或用抑制剂阻断CD38显著减轻了化学诱导的小鼠血管重构，而血管重构是心血管疾病发展的病理模型。研究人员删除小鼠的CD38基因，改善了它们诱发心血管疾病的病理进程，诸如高血压、血管壁增厚(表明血管更硬、功能更差)都得到了改善，对维持血管完整性至关重要的蛋白质水平也因此改变。
他们的结果还显示，CD38缺失显著减轻了化学诱导的DNA损伤，并减少了这些小鼠动脉血管平滑肌细胞中衰老标志的积累。
研究人员总结道：“在目前的研究中，我们证明了CD38不仅参与了高血压血管重塑，而且在血管平滑肌细胞衰老中也发挥了有害的促衰老作用，进一步证实了体内NAD+水平衰退和衰老的相关性。”
提高NAD+水平可减轻高血压和血管重构
研究人员还检查了补充NAD+是否可以挽救血管平滑肌细胞的衰老。在健康条件下，缺乏CD38的小鼠全主动脉组织细胞内NAD+水平较未修饰小鼠增加近50%。此外，口服烟酰胺单核苷酸 (300 mg/kg)提高NAD+水平可减轻化学诱导的高血压。在这些高血压小鼠中，注射烟酰胺单核苷酸 (i.p, 10 mg/kg/剂量)后血管中膜厚度、中腔比和胶原沉积分别降低了26%、27%和30%。
在细胞培养中，研究人员将外源性NAD+ (100 μM)预注入血管平滑肌细胞，检测Ang ii诱导的细胞衰老指标。结果显示，衰老细胞面积减少54%。此外，当研究人员增加CD38水平时， 血管平滑肌细胞 的衰老水平显著增加。这些结果有力地支持了CD38可能是抗衰老治疗的潜在药理靶点。
CD38和NAD+可以控制诱导细胞衰老的细胞间货物容器
研究人员证明，CD38缺乏可以通过抑制细胞外囊泡的形成、分泌和内化来减少血管平滑肌细胞的衰老。细胞外囊泡是由包裹细胞的脂肪组成的球形容器。这些结构可以在细胞和器官之间传递分子，包括在衰老过程中传递促进邻近细胞衰老的分子。
在这项研究中，由Ang ii激发的衰老平滑肌细胞产生的细胞外囊泡加速了邻近未受损细胞的衰老。此外，这些小的细胞外囊泡容易被衰老细胞内化，加剧细胞的衰老过程。
“因此，这些结果推进了我们对高血压和血管平滑肌细胞衰老机制的理解，并为减少血管衰老的新治疗靶点提供了见解，”作者总结道。“我们的结果提供了强有力的证据，证明抑制CD38或补充NAD+可以作为年龄相关疾病的潜在治疗策略。”
消息来源：
Gan L, Liu D, Liu J, Chen E, Chen C, Liu L, Hu H, Guan X, Ma W, Zhang Y, He Y, Liu B, Tang S, Jiang W, Xue J, Xin H. CD38 deficiency alleviates Ang II-induced vascular remodeling by inhibiting small extracellular vesicle-mediated vascular smooth muscle cell senescence in mice. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jun 11;6(1):223. doi: 10.1038/s41392-021-00625-0. PMID: 34112762.
β-烟酰胺单核苷酸（NMN）可抑制小鼠炎症，效果类似于阿司匹林和布洛芬
慢性炎症不加控制可能导致癌症和胰岛素抵抗等不良健康后果。
本文亮点：
·β-烟酰胺单核苷酸的治疗可减轻巨噬细胞和其他免疫细胞的炎症反应。
补充 β-烟酰胺单核苷酸 分子还可以抑制炎症相关蛋白的积累，包括COX-2（环氧合酶-2）。
·通过抑制环氧合酶-2的积累，β-烟酰胺单核苷酸能像 非甾体抗炎药(NSAIDs) 那样靶向机体炎症。
身体的炎症反应犹如一个恶性循环。在身体任何部位(如关节)发生的炎症都会激活巨噬细胞的活动，而巨噬细胞的活动导致机体分泌更多的炎症诱导物质，从而引发慢性炎症。这种持续的炎症会引发胰岛素抵抗和动脉粥样硬化等多种疾病。为了对抗这种有害的机体免疫连锁反应，经常使用的药物是非甾体抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林或布洛芬。但长期使用非甾体抗炎药会导致肠道出血等有害副作用。故寻找更安全的方法来治疗炎症，对那些患有慢性炎症的人来说是至关重要的，以期避免非甾体抗炎药的伤害性反应。
清华大学的邓教授及其同事最近开展的一项研究表明，用500毫克烟酰胺单核苷酸治疗小鼠巨噬细胞免疫细胞，可以逆转炎症相关分子的积聚，其中包括蛋白质和其他代谢副产物。他们在《分子生物科学前沿》发表了这项研究。清华大学的研究人员表明，β-烟酰胺单核苷酸能有效抑制巨噬细胞造成的炎症反应。未来临床研究如果能确定β-烟酰胺单核苷酸具有调节人类巨噬细胞持续炎症的功能，补充β-烟酰胺单核苷酸分子可能为避免非甾体抗炎药的副作用提供一种新的选择。
炎症改变代谢副产物的丰度
此前的研究表明，使用β-烟酰胺单核苷酸可以阻止啮齿动物中许多疾病的进展，这促使研究小组测试其对抗全身炎症的能力。就β-烟酰胺单核苷酸和炎症反应而言，长期使用该分子治疗已经被证明可以抑制小鼠的脂肪组织炎症。了解β-烟酰胺单核苷酸治疗是否限制了巨噬细胞的炎症反应是一个关键的起点，以确定人类是否有一天也可以开始使用它来治疗一般炎症，而不是与非甾体抗炎药联合使用。
为了开始他们的研究，研究人员决定首先检查炎症期间巨噬细胞周围的代谢副产物分子(代谢物)水平发生了什么变化。为了启动巨噬细胞的炎症状态，清华大学的研究小组将一种叫做脂多糖的细菌大分子应用到免疫细胞中。他们在炎症刺激前后的代谢物测量显示，458个分子中约22%的分子增加，而约23%的分子减少。
邓和他的同事们对NAD+的变化水平特别感兴趣，NAD+是测量的代谢物之一。脂多糖炎症刺激后，其水平大幅下降。随着炎症而下降的NAD+水平提出了一个问题，即增加NAD+对炎症过程有什么影响。
NMN逆转炎症代谢物特征
接下来，邓和他的同事用β-烟酰胺单核苷酸和脂多糖处理巨噬细胞，这可以诱导炎症状态，以便观察增加NAD+是否能抑制炎症。在证实β-烟酰胺单核苷酸确实能提高巨噬细胞中NAD+的水平后，后续的研究表明β-烟酰胺单核苷酸能拮抗炎症相关的代谢物水平的变化。换句话说，它部分逆转了炎症引起的代谢物变化。这些发现表明，补充β-烟酰胺单核苷酸可以抑制炎症。
NMN恢复炎症相关蛋白水平
为了证实β-烟酰胺单核苷酸治疗能够抑制炎症，邓和他的同事测量了炎症相关蛋白的水平。经β-烟酰胺单核苷酸治疗后，所有炎症相关蛋白水平均下降，进一步支持β-烟酰胺单核苷酸缓解巨噬细胞炎症状态。
也许最有趣的是COX-2炎症蛋白的减少，这是阿司匹林和布洛芬等非甾体抗炎药的已知靶点。通过降低COX-2水平，NMN显示出类似于非甾体抗炎药的效果。
NMN抑制NSAID靶蛋白积累
邓和他的同事进行了进一步的分析，表明β-烟酰胺单核苷酸抑制了蛋白环氧合酶2 (COX-2)的水平，COX-2是一种负责炎症和疼痛的酶，也是一种已知的非甾体抗炎药靶点。通过抑制COX-2水平，β-烟酰胺单核苷酸可以再现非甾体抗炎药的一些分子活性而不产生不良副作用。
β-烟酰胺单核苷酸剂量和疗效
那么，我们怎么知道服用β-烟酰胺单核苷酸比长期服用非甾体抗炎药更安全呢？在一项研究中，补充β-烟酰胺单核苷酸可以提高跑步者的氧气利用率，最高可达1200毫克/天，没有已知的副作用。另外两项β-烟酰胺单核苷酸人体研究，一项显示胰岛素敏感性增强，另一项显示肌肉功能改善，每天使用250毫克。到目前为止的研究结果表明，与非甾体抗炎药相比，β-烟酰胺单核苷酸在人体可能具有更好的耐受性。
未来的研究将帮助β-烟酰胺单核苷酸取代非甾体抗炎药吗?
“我们发现补充β-烟酰胺单核苷酸可以降低COX-2的表达，”Deng和同事说。“这些结果表明，补充β-烟酰胺单核苷酸是治疗慢性炎症的有效方法。”
由于这项研究是在小鼠巨噬细胞上进行的，因此最大的障碍是观察补充β-烟酰胺单核苷酸是否会抑制巨噬细胞的炎症反应。下一步可能是在人巨噬细胞中测试β-烟酰胺单核苷酸，并观察其在炎症诱导时的作用。如果同样的抗炎作用转化为人类巨噬细胞，未来的研究可能会检查β-烟酰胺单核苷酸在需要长期非甾体抗炎药治疗的患者中的能力。只有这样，我们才能开始认真考虑使用β-烟酰胺单核苷酸作为非甾体抗炎药的替代品。
前职业橄榄球大联盟四分卫杰伊·卡特勒接受NAD+补充疗法！
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+) IV疗法有助于他退休后的身体恢复
过去的几年，美国橄榄球联盟，从少年橄榄球赛到最高职业水平的国家橄榄球联盟(NFL)，都对比赛规则进行了修改，以减少重大身体伤害的发生。尽管如此，这项众所周知的危险运动仍会对身体和大脑产生长期健康影响。运动员在多年的职业生涯中积累了各种各样的关节磨损、身体撞击和内脏伤害会影响他们今后的身体、情绪和行为健康。
前美国橄榄球联盟四分卫杰伊·卡特勒在结束了他为期12年的职业生涯后，始终被身体的累积伤害和严重脑震荡后遗症困扰。最近他开始寻求合适的治疗方式，以求恢复自己的心灵和身体健康，提高退休后的生活质量。最近在接受《GQ》杂志的记着采访时，这位芝加哥熊队(Chicago Bears)的传奇传球手透露，为了维持健康的体魄，享受健康的退休生活，他除了改变饮食习惯外，还开始接受烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)疗法。通过静脉滴注，卡特勒接受了NAD+治疗，希望能通过这个疗法避免慢性创伤性脑病(CTE)——由于反复的头部冲击造成的大脑退化。
美式橄榄球运动对大脑健康的影响
橄榄球是一项危险的激烈运动。但直到最近几年，人们才开始把焦点放在这项运动的参与者——橄榄球运动员身上普遍存在的破坏性的、慢性的伤害。在大脑伤害方面，累积性的脑冲击与运动员在自我报告中体现的认知、情绪和行为失调有关。这些现代角斗士普遍存在脑创伤的历史，一旦他们挂靴退役，往往为药物滥用，攻击性行为和自杀所困扰。
2017年的一项具有里程碑意义的研究显示，在202名橄榄球运动员的体检样本中，各级比赛的177名运动员被诊断出存在慢性创伤性脑病(CTE)(占总人数的87%)，这远远高于普通公众中约6%的CTE发病率。参加调研的对象中有111名前美国国家橄榄球联盟球员，其中110人被诊断患有CTE。在存有轻微CTE病理的前球员中，大多数经历了抑郁症状(67%)、绝望(69%)和自杀(56%)。最终，他们大约四分之一(27%)的人死于自杀。
杰伊·卡特勒通过NAD+疗法和间歇性禁食来提高健康水平
杰伊·卡特勒是芝加哥熊队传球次数最多的球员。在他12年传奇般的职业生涯中，他也在野马队、熊队和海豚队服役期间经历了多大15次的脑震荡伤害。
“我遭受脑震荡的次数可能超过两位数。总有一天我会被身体伤病追上。我能做的只是尽可能地推迟它。”卡特勒说。
除了改变饮食，这位现年38岁的前美国国家橄榄球联盟球员还接受了NAD+ IV疗法，希望这项最新的细胞学发现能延缓严重头部损伤的健康后果。
“我补充NAD+。通过静脉定期注射。NAD+存在于你身体的所有细胞中，进入线粒体，化为推动细胞运作的能量。随着年龄的增长，你会失去NAD+的供应。所以我正在做这项NAD+治疗从核心层面来说，对身体里的一切机能改善都有帮助。我注意到这项治疗在我身体上发生的变化，这确实对我有帮助。如今，任何我能做的，能改善身体机能的事，我都会努力去做。”
卡特勒还说，他一直在减少食糖的摄入量，并间歇性禁食。
“我非常喜欢间歇性禁食。通常早上喝咖啡。午餐也许是一份沙拉。晚餐吃点蛋白粉和蔬菜。在过去的几年里，我几乎摆脱碳水化合物了。我的身体不需要背负那些沉重负担。”
当被问及他的间歇性禁食计划时，卡特勒说他会从晚上6点开始禁食，直到第二天中午。
“一开始很艰难，因为在美国，我们有一日三餐的习惯，食物里还有很多碳水化合物和糖，这是一个很大的问题。我尝试了禁食，发现我并没有瘦下来，我的肌肉量还在，如果真有什么不同的话，那就是我感觉精力充沛，并且睡得更好。”
NAD+ 和全国橄榄球联盟(NFL)
你不需要等到退休后才开始接受NAD+治疗。去年，Bleacher Report采访了田纳西巨人队的Kenny Vacarro，他透露他和边锋Derrick Henry一直在训练期间通过静脉滴注补充NAD+。但这位现任NFL职业球员这么做的动机似乎不是为了避免CTE，而是为了增强自己的机体能量。
也许在不知情的情况下，这些活跃的球员已经超越了在NFL打球可能带来的长期创伤。无论是为了提高表现还是防止未来的损伤，我们可能很快就会在全美各地的职业橄榄球员更衣室里找到更多的NAD+疗法。
NMN保护老化的肺细胞免受功能衰退
肺细胞进入衰老、非增殖状态(半衰)会引发疾病，而研究人员发现，通过给小鼠灌食烟酰胺单核苷酸(NMN)可以预防此类疾病。
岁月消磨，我们的肺脏机能下降并诱发肺部疾病时，负责与血液交换氧气的肺泡上皮细胞(AECs)失去效能并数量下降。这些细胞的功能和数量是如何随着年龄增长而减少的，研究人员还不完全清楚，但他们认为这与细胞分裂导致端粒变短，从而进入一种不增殖的衰老态有关。
来自中国国家老年医学临床研究中心的魏先生和他的同事们在MedComm上发表了一项研究，首次表明NMN分子可以减缓细胞衰老，促进老年小鼠的肺部健康。
他们通过饮水给小鼠每天喂食500毫克NMN，发现NMN的输入降低了小鼠肺中与年龄相关的蛋白质水平，并减轻了化学诱导和衰老相关的肺损伤。
魏先生指出，“也许在不久的将来，膳食中补充NMN可能被普及，并成为预防和减少衰老相关肺部疾病以及应激性肺损伤的一种新的有效途径。”
NMN是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体，NAD+是代谢和DNA健康的关键分子，随着年龄的增长，在包括肺在内的许多细胞类型和器官中，NMN的水平会下降。与年龄相关的疾病，如心血管疾病、神经退行性疾病和代谢损伤，都与与年龄相关的NAD+水平降低有关，研究表明NMN减轻了小鼠的各种年龄相关疾病。但直到现在，人们还没有研究过它是否有助于改善肺功能。
NMN减少年龄相关蛋白的积累
为了弄清NMN是否能防止肺组织衰老和AEC衰老，魏和同事们研究了它对小鼠中与衰老相关的两种蛋白p16和p21水平的影响。在衰老过程中，p16蛋白减缓了细胞分裂和增殖，研究小组发现NMN降低了小鼠肺中的NMN水平。
NMN对p21水平的影响也是如此，p21是一种将DNA损伤积累与衰老期间细胞增殖停止联系在一起的蛋白质。肺中p16和p21水平的下降表明，NMN减轻了肺组织的衰老，并在衰老过程中保护它。
通过饮水(DW)或灌胃(G)(一种精确的液体摄入方法)给予NMN的老年小鼠和年轻小鼠组织显示与衰老相关的蛋白p16和p21。如图a所示的深棕色所示，年老小鼠中这两种蛋白质水平增加，但经NMN处理后有所改善，如图a所示。图B和C量化了NMN对降低p16和p21蛋白水平的影响。
NMN防止肺细胞老化
为了进一步研究NMN是否能直接防止AEC衰老，Wei和同事观察了NAD+前体对AEC的影响，这些AEC通过两种不同的方式诱导衰老。
当在实验室培养皿中培养时，NMN处理显著减少了进入复制性衰老的肺细胞的数量。复制性衰老是一种细胞经过多次分裂后不再增殖的状态。
魏教授和他的同事们还通过使用一种名为博莱霉素的抗生素来治疗肺细胞，这种抗生素已知可以诱导肺细胞衰老。
他们发现NMN处理显著减少了博莱霉素抗生素应激后衰老细胞的数量。
这些研究结果表明，NMN能抑制过度复制和胁迫引起的衰老。
如图所示，第七代肺细胞衰老增加(衰老相关的β-半乳糖苷酶)，但NMN处理降低了衰老细胞的百分比(图A)。
为了测试应激对衰老的影响，研究人员用抗生素博莱霉素对肺细胞做了处理，这大大增加了衰老的肺细胞的比例。
NMN改善了应力诱导的衰老(图B)。图C量化了NMN对年龄诱导细胞衰老的改善，图D显示了NMN对应了对诱导衰老的因素的保护。
NMN保护处于衰老压力下的肺结构和功能
为了测试NMN对整体肺结构的影响，魏和同事们用博莱霉素诱导小鼠，先让它们咳嗽，然后给它们吸入抗生素，导致肺组织破坏。
当这些小鼠接受NMN治疗时，他们发现对肺组织的破坏减少。研究小组还发现，用博莱霉素治疗的小鼠接受NMN后，肺部炎症细胞数量减少，整体肺重量减少。
由于用博莱霉素治疗小鼠可诱导肺瘢痕形成，而肺瘢痕组织的积累可促进更重的肺重量，这些结果表明NMN治疗可防止衰老相关的肺瘢痕形成。
这些结果为NMN显著改善老龄小鼠AEC衰老提供了进一步的证据。
NMN保护小鼠肺免受应激性损伤。
在博莱霉素治疗和补充NMN后，肺解剖外观得到改善(图A)。图B中的染色显示博莱霉素(BLM)诱导的组织紊乱和损伤以及p16和p21水平的升高，但NMN治疗改善了这些效果。图C显示NMN对博莱霉素诱导的肺重量增加有保护作用。图D和E显示NMN的补充分别逆转了p16和p21蛋白的积累。
“我们的数据表明，NMN可以有效缓解肺泡上皮细胞的复制性和应激性衰老，”魏和他的同事说。通过研究NMN增加NAD+水平可以防止与年龄相关的肺细胞衰老，研究结果表明NAD+水平的降低可能在衰老中起作用。
此外，NMN能改善细胞衰老，这与NAD+水平降低有关。综上所述，NMN为老年相关慢性肺部疾病和外界刺激引起的肺损伤提供了预防和治疗的途径。NMN的膳食补充可能是一种新的、有效的方法，用来预防和减少年龄相关的肺部疾病和应激性肺损伤。
研究人员表明，短时间施加NMN预防治疗可以增加患初期糖尿病并发肾病小鼠存活率
概要：
NMN动物实验
1. 糖尿病小鼠经NMN治疗2周后，肾脏结构和功能得到改善，生存期增加。
2. 这种治疗模式可以提高糖尿病相关肾脏疾病和其他糖尿病并发症缓解的可能性。
多达40%的糖尿病患者病情可能进展恶化为肾功能衰竭(被称为糖尿病并发肾衰竭)。研究人员目前已经得出结论，糖尿病肾病的病程进展与代谢异常和肾脏NAD+的调节异常密切相关，NAD+是参与多种关键细胞功能的酶(影响健康寿命和全寿命)的一种辅助因子。烟酰胺单核苷酸(NMN)是NAD+的前体，在一些疾病的试验模型中，研究人员给药取得了正面结果。
在发表在《美国肾脏病学会杂志》的文章中，安田博士和来自日本国庆应义塾大学的同事通过短期为小鼠补充NMN，发现了这种NAD+前体物质对早期糖尿病肾病小鼠显示了长期保护作用。
具体来说，在为期两周的NMN注射治疗期间(500 mg/kg)，患病小鼠蛋白尿症状减轻。蛋白尿是肾脏损伤导致尿液中过量的蛋白质堆积。且小鼠存活率显著提高。
与此同时，研究人员还发现小鼠的肾脏亚结构和对过滤功能至关重要的特化细胞的健康状况和形态也得到了改善。
“在这项研究中，我们首次观察到短期的NMN治疗对糖尿病肾病具有持久的肾保护作用，”安田说。“我们的试验提供了一种佐证，即短期内使用NMN可以作为早期糖尿病肾病的有效治疗方法。”
NMN治疗可改善糖尿病小鼠的肾功能和存活期OS
安田和同事测试了在蛋白尿发作前预先用NMN进行短期治疗的效果，并在停止给药的20周后评估其效果。在第10周龄和第24周龄时，用NMN治疗的糖尿病小鼠的蛋白尿水平明显低于未接受治疗的糖尿病组，这表明NMN对蛋白尿有抑制作用。即使在短期NMN干预终止后，这种有益效果仍然持续，甚至在第30周龄后仍然可以明显观察到。
庆应义塾大学的研究人员还评估了NMN治疗对肾脏过滤能力的影响，这与肾脏疾病的早期阶段有关。为此，他们测量了肾脏对肌酸的过滤速率。
体内肌酐含量过高，达到一种被称为超滤状态，被认为是肾功能衰竭的临床标志之一。
经过NMN治疗后，小鼠体内肌酐清除率增加，从而改善了超滤，虽然整体效果不算明显。
此外，使用NMN可提高糖尿病并发肾病小鼠的生存率，这个结果尚未有文献报道。
NMN治疗可使糖尿病小鼠的死亡率降低15%。与此同时，胃肠道穿孔也大大减少——胃肠道穿孔是胃、大肠或小肠上形成的孔洞——安田和同事认为这可能部分解释了存活率提高的试验数据。
短期NMN治疗可改善肾功能和总生存率。
在30周龄时测量了三组小鼠：对照组(db/m)、糖尿病组(db/db)和NMN治疗的糖尿病组(NMN500)小鼠的尿白蛋白-肌酐比值(ACR)，这是白蛋白尿的指示——一种由于肾脏损伤而导致尿液中蛋白质过多的情况。
(G)三组10周龄时肌酐清除率。
(H)治疗组幸存者的生存图。
为了了解NMN对肾脏保护作用，安田和同事们观察了这些用NMN治疗后的小鼠身体分子和器官结构的变化。
在发展为早期肾脏病之前，糖尿病肾病的特征是肾小球负责过滤血液的亚结构增大，以及肾小球中被称为足细胞的特殊细胞发生改变，而这些细胞本应该在防止血浆蛋白进入尿液滤液中起着积极作用。
庆应义塾大学的研究人员发现，NMN治疗可以改善糖尿病小鼠肾小球的肿胀和扩大。安田和同事还观察到足突细胞数量的改善，足突是形成过滤屏障的基础结构，有助于维持正常肾功能。该区域的损害与肾小球疾病有关。
短期NMN治疗可改善糖尿病肾病的组织学改变。
(C)肾小球中周期性酸-席夫(PAS)阳性测定的糖原沉积。
(G)肾内足细胞足突密度，提示肾的完整性和功能。
有基于此，安田及其同事提出:“这项研究提供了NMN治疗遗留效应的证据，以及短期NMN补充抑制糖尿病肾病的长期进展。这些发现表明NMN是一种潜在的糖尿病肾病预防性治疗方法。”
最新研究成果：连续补充12周NMN可改善衰老的肌肉功能
最近一项针对老年男性的临床研究首次表明，服用NMN可提高血液中NAD+水平，改善肌肉力量和其他各项指标。
关键词：
·NMN提高65岁以上男性血液NAD+和NAD+代谢物水平。
·补充250 mg NMN 12周可增强肌肉功能和灵活性。
动物研究表明，喂食前体分子烟酰胺单核苷酸(NMN)可以提高烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平。让科学家着迷的是，试验表明，与年龄相关的NAD+水平降低和众多老年性疾病，如心血管、神经退行性疾病和代金性疾病以及肌肉功能降低有关，而通过补充NMN就可以改善这些疾病——至少在实验室小鼠试验中得出这样的结果。
为了研究NMN补充剂是否有助于人类克服与年龄相关的老衰现象，科学家也加紧了研究的步伐。
山内博士和来自东京大学的同事们共同署名在研究广场上发表了一篇非同行评议的期刊文章，表明每天口服250毫克NMN可以显著提高65岁以上男性的NAD+水平，并改善他们的肌肉性能。具体来说，补充NMN可以增加他们在30秒内从椅子上站起来的次数，提高行走速度，提高握力。这项研究为NMN在啮齿类动物等动物身上发现的健康益处转化为人类提供了补充证据。
山内说:“我们的报告说明，为健康的老年男性补充每天250毫克的NMN，持续12周是安全，且人体耐受性良好的。补充NMN显著增加了他们在全血中发现的NAD+和NAD+代谢物。此外，NMN还能改善肌肉力量和体能表现。因此，长期口服NMN可能是预防年龄相关肌肉疾病的有效策略。”
12周连续服用NMN人体耐受良好
山内和同事在测试NMN如何能有效改善老年男性的肌肉功能之前，研究小组最想知道的，是服用NMN对人体是否安全。研究小组记录了每日使用NMN，连续12周后志愿者体内显示的毒性常见血液化学测量，包括肝酶和肾功能标记物。
他们的实验室发现和预期一致：服用NMN的男性组与未服用NMN的男性组相互对照，没有发生改变，这表明服用NMN具有很好的人体耐受性。
口服NMN可增加人体的NAD+水平
先前有研究表明，补充NMN会增加老年啮齿动物血液中NAD+的水平，而较高的NAD+水平与衰老状况的改善相关。因此，山内和同事还测试了补充NMN是否会增加老年男性血液中NAD+的水平。
结果他们发现，连续12周补充NMN显著增加了与试者血液中的NAD+水平，这是所有研究中第一个显示口服NMN能增加人类血液中NAD+水平的实验室结果。
山内博士说:“这是第一个报告连续使用NMN能显著增加全血中NAD+和NAD+代谢物的临床试验。”
进一步的分析还表明，NMN的补充通过直接促进NMN向NAD+的转化，而NMN的代谢物则通过一个独立的NAD+合成途径（通过从头合成）来改善NAD+的代谢。这些发现开启了NMN通过激活多个NAD+生物合成途径来加大NAD+产能的可行性。
服用NMN可显著提高血液中NMN和NAD+水平。
如上图所示：在每日服用NMN 12周后，血液NMN水平显著升高(A)， NAD+水平显著升高(B)。这些实验室发现首次证明长期服用NMN的确能增加人体血液中的NAD+水平。03NMN增强65岁及以上男性的肌肉力量
为了弄清NMN诱导的NAD+水平提升是否能改善身体功能，山内和同事测试了老年人肌肉力量和表现。他们发现，NMN显著提高了肌肉力量的几个具体指标：行走速度、握力和30秒内从椅子上起立的次数。结果表明，在健康的老年男性中，口服NMN补充12周可以显著改善肌肉力量和机能。
每天服用NMN连续12周，可显著提高行走速度、握力和在30秒内从椅子起立的次数。
行走速度(步态速度)(米/秒)大幅增加，如左上象限所示。左下象限显示，在补充NMN六周后，30秒内从椅子上站起来的次数显著增加。右下象限的左手握力也随着NMN的补充而显著增加。这些发现表明NMN改善肌肉运动和功能。
山内说:“试验显示，每天口服补充250毫克NMN是安全的，是一种耐受性良好的促进健康老年男性NAD+代谢的有效策略。此外，我们对补充NMN对生理功能影响的探索性分析表明，NMN能够改善肌肉力量，这是衰老的一个重要临床指标。”
NMN如何改善肌肉功能?
虽然研究发现显示长期补充NMN可以促进机体的肌肉健康，但没有证据表明这些作用的具体机制。更重要的是，这项研究是在一个小规模的健康老年人中进行的。
为了得出确定的NMN可以提高人体NAD+水平，改善肌肉力量的结论，研究就必须在包括女性在内的更大的成人群体中反复进行。
尽管如此，这是NMN在临床上被证实具有抗衰老效果的重要一步，因为它是一个很有象征意义的指标，表明在啮齿动物中发现的NMN的一些抗衰老作用可以延伸到人类。
在另一项研究中也使用了每天补充250毫克NMN的方式，结果表明NMN可以改善老年妇女的肌肉胰岛素敏感性。
因此，对于老年人来说，每天250毫克可能是有效剂量，而一个针对日本男性的研究则表明，每天500毫克也是可以耐受的。
那么，现在的问题仍然是，是否可以在安全耐受的更高剂量下看到NMN抗衰老的进一步的好处。
资料来源：
Masaki Igarashi, Masaomi Miura, Yoshiko Nakagawa-Nagahama et al. Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle motility in healthy old men, 09 June 2021, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-455083/v1]
烟酰胺单核苷酸(NMN)：好处，副作用和使用剂量
随着现代医学和公共卫生的进步，人类的寿命越来越长。根据联合国经济和社会事务部(DESA)的《2019年世界人口展望》（World Population Prospects 2019）预测：未来30年，全世界80岁以上的人口数量将比2019年增加两倍。
寿命预期的增长并不能保证老年生活的健康、快乐。随着年龄的增长，我们的身体会变虚弱，更容易感染疾病。所以科学家正在研究具有抗衰老效果的营养分子，这些分子不仅能帮助我们寿命更长，而且老年生活更富有健康活力。
人体的细胞内能产生一种重要的分子——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，也就是大家都熟悉的NAD+。
NAD+的功能很多，但其中最重要的是促进产生维持细胞功能所需的能量，并激活修复受损DNA的蛋白质。随着年龄的增长，细胞内产生这种分子的能力会降低。
科学家认为，随着年龄的增长，NAD+的下降是我们面临许多与健康有关的问题的生理基础。由此他们推测，如果我们能遏制NAD+的损失，也许能帮助我们活得更久，同时保持健康。
维持细胞内NAD+健康水平的方法之一是补充NAD+的前体烟酰胺单核苷酸(NMN)。所有的细胞化合物都是在细胞内以类似化工厂装配线的方式自动制造的，每种成分都是下一种成分的前体。所以细胞要产生更多的NAD+，就需要更多像NMN这样的原料。
NMN进入细胞能产生出NAD+，促进细胞提供正常生理功能所需的能量，使人体在老年期依然保持活力，避免迅速衰弱。另外，NAD+在激活维持DNA完整性的蛋白质方面也起着关键作用。所以NAD+在维持细胞活力方面起着核心作用，NMN的潜在人体益处延伸到几乎所有的身体系统。下面列举一些典型效用。
我们日常行动依靠骨骼肌，骨骼肌的反应和力量决定我们行动时的稳定性和力度。为了保持强壮和良好的体能，这些肌肉每天都必须消耗大量的关键能量分子，如葡萄糖、脂肪酸等并产生代谢物。为了分化这些代谢物分子需要NAD+，所以人体需要为肌肉稳定供应NAD+的原料，如NMN分子。
在实验室针对小鼠的研究表明，NMN可以防止许多与衰老相关的衰弱表征，如血管硬化、氧化应激、细胞持续分裂的能力，甚至可以改变我们的基因的活跃程度，也就是科学家们所说的基因表达。
提高肌肉耐力和力量
促进血管健康和血液流动
研究表明，长期喂食NMN的小鼠具有更好的基础代谢，且没有发现明显的副作用。随着年龄的增长和自身NAD+供应量的下降，我们改善肌肉健康的效益会变得越来越显著。
骨骼肌可以通过放松得到休息。但心脏的肌肉不仅不能休息，甚至不能减慢跳动的节奏，否则就会引发严重的健康问题。所以可想而知，心脏对能量的需求是多么大。为了保持它的运行，心脏的肌肉细胞需要尽可能地制造NAD+。从而也需要NMN的稳定供应。
肥胖与一系列健康危机有关，肥胖的治疗也非常困难。医学界至今对肥胖以及糖尿病和代谢综合征等相关疾病没有简单的治疗方法。虽然通过生活方式的调整，如高强度锻炼和健康的饮食，但其中的痛苦只有当事人自己懂。
在实验室小鼠研究中，NMN显示了一种类似于节食限制卡路里摄取(CR)的附带效果。尽管CR对衰老和健康有很多好处，但节食是一种很难长期保持的方法。所以模拟它的好处而不坚持极端的饮食习惯无疑是有益的。
NMN合成的NAD+激活了一组名为sirtuins的蛋白质。Sirtuins被认为是我们健康长寿的守护者，在保持DNA完整性方面发挥着关键作用。我们的细胞每次分裂，染色体末端的DNA都会变短一点。最终在某一时间节点，这种分裂效果开始损害我们的基因。Sirtuins通过稳定DNA末端(科学上称为端粒)减缓了这一过程。sirtuins发挥能力依赖NAD+。最近的研究表明，给小鼠喂食NMN可以激活sirtuins，从而使DNA端粒更加稳定，间接减少基因突变造成肿瘤发生的可能。
一言以蔽之，没有线粒体我们就无法生存。这些独特的细胞结构被称为细胞的发电厂。它们将我们摄取的食物转化为细胞能使用的能量。NAD+在这一过程中展现了核心作用。在现实中，NAD+缺失导致的线粒体异常甚至可能导致神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症。在小鼠身上进行的研究表明，补充NMN可以挽救一些线粒体功能障碍所引发的神经系统疾病。
动物研究表明，增加NAD+水平可以逆转各种与年龄有关的疾病，如心脏病、糖尿病和神经退行性变。这种分子的增加甚至延长了酵母、蠕虫和老鼠的寿命。NMN在动物体内促进NAD+的能力及其促进健康的特性让科学家们相信了这种分子的治疗潜力。现在，科学家们开始进行临床试验，以了解NMN是否安全，我们应该服用多少，以及它对我们的身体有什么影响。
NMN安全性的临床试验
一个国际研究团队在日本对NMN进行了首次人类临床研究，以调查这种分子的安全性。尽管一期临床试验的规模很小，但研究表明，口服500mg NMN对人体是安全的，这意味着NMN作为一种潜在的治疗策略对人体是安全的。该研究结果发表在2019年11月的《内分泌》杂志上。
而现在NMN作为一种膳食补充剂的安全性已在许多FDA批准的临床试验中得到证实。
在世界卫生组织(世卫组织)注册的其他临床试验也在审查NMN的安全性和有效性。在美国，华盛顿大学医学院的研究人员正在进行一项临床试验，以测试NMN对心血管和代谢健康的影响，即每天服用250毫克。布莱根妇女医院(Brigham and Women ‘s Hospital)的另一项临床研究也在测试这种补充剂对身体的影响以及是否有任何副作用。
虽然研究人员还需要进行更多的研究来确定对人体有效的剂量，但其他NAD促进剂的临床试验已经表明，每天服用口服补充剂可以刺激健康的中老年人的NAD+代谢。
科学家也在使用NMN吗?
虽然临床研究仍在进行中，一些科学家对NAD+对衰老的益处有足够的信心，并开始服用NMN补充剂。
研究衰老问题的哈佛大学教授大卫·辛克莱(David Sinclair)在“乔·罗根的经历”(The Joe Rogan Experience)播客上谈到了服用NMN来保持健康和防止衰老。辛克莱每天服用1克NMN，以及其他补充剂，包括白藜芦醇，二甲双胍和阿司匹林。当被问及这些补充剂是否有什么缺点时，辛克莱说，到目前为止，除了胃不舒服，他还没有经历过其他任何事情，对他来说，“任何事情都比即将发生的事情好”——衰老。
补充NMN的副作用
目前，尚无关于烟酰胺单核苷酸对人体有副作用的文献记载。研究人员对啮齿动物的NMN进行了大量研究，结果显示NMN对新陈代谢、脑功能、肝脏、皮肤、肌肉、骨骼结构、心脏健康、生殖、免疫和寿命都有积极影响。对小鼠的长期研究也显示，在12个月的干预期内，没有毒性，没有严重的副作用，也没有增加死亡率。
一项关于人体内NMN的单一研究表明，单次口服100、250和500毫克NMN没有安全问题。单次口服NMN 5小时后，科学家发现心率、血压、血氧水平或体温没有变化。实验室对血液的分析没有显示出明显的变化，除了血液中四种分子的水平在正常范围内。这项研究还测量了睡眠质量，发现摄入NMN前后没有负面效应的差异。
科学家需要对人类使用NMN进行进一步的研究，以确定其副作用是否来自于食用NMN。科学家可以观察超过500毫克的剂量，以确定它们是否会引起副作用。研究还可以研究长期摄入NMN是否会导致副作用。
积极的NMN临床试验
由于NMN在各种人类疾病的小鼠模型中有好处，已经进行了一些NMN的临床试验来研究其临床适用性。
对NMN未来研究开发的展望
千年来，世界各国的皇帝和国王都掘地三尺，派使者到达世界的每一个角落，希望能够找到青春之泉。现在这个故事的结局依然成迷，但如今出发寻找青春泉水的不是国王的使者，而是科学家。
对动物的研究表明，NMN在促进NAD+和抗衰老方面具有良好的表现。研究人员正在进行临床试验，研究这种分子在人体中的安全性和有效性。随着机构和私人机构纷纷投入抗衰老领域的研究，研究人员很快就会得到答案。对科学家来说，最终目标是开发出减缓、停止甚至逆转衰老的治疗方法，让人们过上长寿且精力充沛的幸福生活。