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白血病告别化疗！美国FDA受理新一代PI3Kδ抑制剂/新型CD20单抗组合(umbralisib+Ukoniq)!
TG Therapeutics是一家致力于为B细胞介导的疾病开发创新疗法的生物制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理ublituximab的生物制品许可申请（BLA），联合Ukoniq（umbralisib）（U2方案），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小细胞淋巴瘤（SLL）患者。FDA已指定《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2022年3月25日。FDA还通知该公司，目前不打算召开咨询委员会会议来讨论这一申请。
如果获得批准，U2方案将为先前没有接受过治疗（初治）、以及先前接受过治疗的复发/难治性（经治）CLL/SLL患者提供一种新的、无化疗方案。U2方案中，ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的一个独特表位。Ukoniq则是一种口服、每日一次的、新一代PI3Kδ抑制剂，可独特地抑制CK1-ε，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。
2021年2月，Ukoniq（umbralisib，200mg片剂）获得美国FDA加速批准，用于治疗：（1）已接受过至少一种基于抗CD20方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）患者；（2）已接受过至少3种系统疗法的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。用药方面，Ukoniq推荐剂量为800mg（4片），每日口服一次，与食物同服。
值得一提的是，Ukoniq是获批治疗复发/难治性MZL和FL的第一个也是唯一一个口服、每日一次、磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3K-δ）和酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε）双重抑制剂。
U2 BLA基于全球III期UNITY-CLL试验的阳性结果。该试验在先前未接受治疗（初治）和复发/难治性（经治）慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中开展，评估了U2方案的疗效和安全性，并与obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案（O+Chl）进行了对比。该项试验是根据与FDA达成的特别方案评估（SPA）协议开展的。
试验的详细数据已在2020年12月举行的美国血液学会（ASH）年会上公布。结果显示，该试验达到了主要终点：根据独立审查委员会（IRC）的评估，中位随访36.7个月，与O+Chl治疗组相比，U2治疗组无进展生存期（PFS）取得了统计学意义的显著改善（中位PFS：31.9个月 vs 17.9个月；HR=0.546；p＜0.0001）。
特别值得一提的是，U2方案与O+Chl方案相比PFS的改善在所有受检验的亚组中均一致，包括初治患者（中位PFS：38.5个月vs 26.1个月，HR=0.482）和复发/难治患者（中位PFS：19.5个月 vs 12.9个月，HR=0.601）。
此外，U2组的总缓解率（ORR）显著高于O+Chl组（ORR：83.3% vs 68.7%；p＜0.001）。安全性方面，对于U2组，中位治疗暴露时间为21个月时，大多数不良事件（AE）的严重程度为1级或2级，并且在初治患者群体和经治患者群体之间相对平衡。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的成人白血病类型，据估计，在2020年，全球有4.5万例新的CLL病例被确诊。虽然CLL的症状和体征在初始治疗后可能会消失一段时间，但这种疾病被认为是无法治愈的，由于恶性细胞的复发，许多患者将需要额外的治疗。
ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的独特表位，该表位与目前已上市的多款CD20单抗不同，包括ofatumumab、ocrelizumab/rituximab、obinutuzumab（GA101）。目前，ublituximab正处于III期临床开发，用于治疗CLL和多发性硬化症（MS）。
umbralisib是一种PI3Kδ和CK-1ε双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。
umbrasib对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。
当前已批准的PI3Kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关，如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的PI3K抑制剂相比，umbralisib的特异性差异、其对CK1-ε的独特抑制作用以及其独特和专利的化学结构可能会在PI3K抑制剂类中具有差异化特征。
原文出处：
TG Therapeutics Announces FDA Acceptance of Biologics License application for Ublituximab in Combination with UKONIQ (umbralisib) as a Treatment for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma
晚期肺癌一线免疫治疗！赛诺菲/再生元Libtayo+化疗3期临床疗效显著提前终止：显著延长总生存期!
赛诺菲（Sanofi）与合作伙伴再生元（Regeneron）近日联合宣布，评估抗PD-1疗法Libtayo（cemiplimab）联合含铂双效化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的3期EMPOWER Lung试验，在达到总生存期（OS）主要终点后提前停止。
该试验入组了有转移性或局部晚期疾病、肿瘤为鳞状或非鳞状组织学、所有PD-L1表达水平的患者。结果显示，在这些患者中，与化疗相比，Libtayo+化疗方案显著改善了OS（中位OS：22个月 vs 13个月）、将死亡风险降低29%。该试验的数据将作为在美国和欧盟提交监管申请文件的基础。结合之前的临床试验，Libtayo现已证实作为单药疗法或联合化疗一线治疗晚期NSCLC均能显著提高总生存期（OS）。
肺癌是全世界癌症死亡的首要原因。在2020年，全球确诊220万、美国确诊22.5万新病例。肺癌病例中，大约84%为非小细胞肺癌（NSCLC），其中75%的病例在晚期确诊。而PD-1抑制剂单药治疗主要是促进了PD-L1表达≥50%的NSCLC的治疗，大约70%的NSCLC患者PD-L1表达低于50%，这使其成为最常见的治疗情况。
EMPOWER Lung试验入组了466例ALK、EGFR、ROS1突变检测呈阴性、患有先前未接受治疗的转移性NSCLC（IV期）或局部晚期NSCLC（IIIB/C期）、并且不适合接受根治性放疗的患者。研究中，患者以2:1的比例随机分配，接受Libtayo 350mg（n=312）或安慰剂（n=154），每3周静脉输注一次治疗108周，同时接受含铂双效化疗（每3周一次，治疗4个周期）。共同主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括客观缓解率（ORR）和最佳总缓解率（BOR）。该试验入组的患者中，30%（n=139）的患者肿瘤PD-L1表达<1%，38%（n=175）的患者肿瘤PD-L1表达为1%至49%，33%（n=152）的患者肿瘤PD-L1表达为≥50%。
提前停止试验的决定是基于独立数据监测委员会（IDMC）在方案规定的中期分析期间提出的建议。在这项对466名患者的顶线初步分析中，与单纯化疗相比，Libtayo联合化疗将死亡风险降低了29%（HR=0.71；95%CI:0.53-0.93；p=0.014）。Libtayo+化疗组的中位OS为22个月（95%CI:16个月-不可评估[NE]），化疗组的中位OS为13个月（95%CI:12至16个月）。IDMC分析中未发现Libtayo新的安全信号，更多详细疗效和安全性数据将在即将召开的医学会议上公布。
EMPOWER Lung试验的调查员Miranda Gogishvili表示：“在晚期NSCLC患者中，Libtayo联合化疗将中位总生存期（OS）提高至22个月，而单独化疗仅为13个月。值得注意的是，这项3期试验入组了具有各种难以治疗的疾病特征的患者，以及患有局部晚期疾病的患者。这些数据增加了越来越多的证据，支持Libtayo治疗晚期NSCLC，其中包括Libtayo单药治疗PD-L1高表达NSCLC的关键结果。”
原文出处：
Phase 3 Trial of Libtayo® (cemiplimab-rwlc) Combined with Chemotherapy Stopped Early Due to Significant Improvement in Overall Survival in Patients with First-line Advanced Non-small Cell Lung Cancer
系统性红斑狼疮(SLE)新药！美国FDA批准阿斯利康Saphnelo：首个I型干扰素受体抗体，10年来首个SLE新药!
阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Saphnelo（anifrolumab-fnia），该药是一种首创的（first-in-class）I型干扰素受体（IFNAR）抗体，用于治疗正在接受标准治疗的中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）成人患者。
值得一提的是，Saphnelo标志着对I型干扰素（I型IFN）受体拮抗剂的首次监管批准，也是过去10年来美国FDA唯一批准用于SLE的新疗法。I型IFN在狼疮的病理生理学中起着核心作用，I型IFN信号的增加与疾病活动性和严重性的增加相关。
SLE是最常见的狼疮类型，影响美国多达30万人。该病是一种复杂的自身免疫疾病，可影响任何器官，患者通常会出现衰弱症状、长期器官损害、与健康相关的生活质量低下。2011年3月，葛兰素史克Benlysta（中文商品名：倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗）获得美国FDA批准，成为继1955年羟氯喹被批准之后，近60年来第一个治疗SLE的疗法。
Saphnelo的活性药物成分为anifrolumab，这是一种全人单克隆抗体，与I型干扰素受体亚基1结合，阻断包括IFNα、IFNβ和IFN-ω在内的所有I型干扰素的活性。I型干扰素是参与炎症通路的细胞因子。60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干扰素基因标志（gene signature），该基因标志已显示与疾病活动相关。临床数据显示，通过靶向I型干扰素受体，Saphnelo治疗显著降低了SLE患者疾病活动度。
此次批准，基于Saphnelo临床开发项目的疗效和安全性数据，包括2个TULIP 3期试验和1个MUSE 2期试验。TULIP-2 试验结果于2020年1月发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine），TULIP-1试验结果于2019年12月发表于《柳叶刀-风湿病学》（The Lancet Rheumatology），MUSE试验结果于2016年11月发表于《Arthritis & Rheumatology》。
在这些试验中，患者均接受标准治疗，与安慰剂组相比，Saphnelo治疗组有更高比例的患者经历了包括皮肤和关节在内的整个器官系统疾病活动的减少，并实现了口服皮质类固醇（OCS）使用的持续减少。在这3项临床试验中，接受Saphnelo治疗的患者中，更常发生的不良反应包括鼻咽炎、上呼吸道感染、支气管炎、输液相关反应、带状疱疹和咳嗽。
Saphnelo临床开发项目首席研究员、美国纽约诺斯威尔健康中心(Northwell health)风湿科主任Richard Furie博士表示：“我们对系统性红斑狼疮的治疗目标是减少疾病活动，防止疾病本身或药物对器官的损害，特别是类固醇，提高生活质量。今天对anifrolumab的批准，代表着整个狼疮社区向前迈出了一大步。医生现在将能够提供一种有效的新治疗方法，在减少皮质类固醇使用的同时，显著改善整体疾病活动。”
阿斯利康生物制药研发部执行副总裁Mene Pangalos表示：“今天对Saphnelo的里程碑式批准，是阿斯利康多年来在I型干扰素途径（系统性红斑狼疮病理生理学的核心驱动因素）方面开创性研究的高潮。这种开创性的药物，有潜力有意义地改善系统性红斑狼疮患者的生活。”
中国SLE现状：2款新药上市——Benlysta（倍力腾）和泰爱（泰它西普）
SLE是一种慢性自身免疫性疾病，免疫系统攻击机体健康组织，如果病情得不到控制，将会导致一系列症状，包括疼痛、皮疹、疲劳、关键肿胀、发烧、长期器官损伤，甚至过早死亡，该病同时也会对患者的身心健康造成巨大影响。据估计，全球有大约500万狼疮患者，传统的治疗方法包括类固醇和免疫抑制剂。
2011年，葛兰素史克Benlysta（倍力腾，通用名：belimumab，贝利尤单抗）获美国和欧盟批准用于治疗自身抗体阳性SLE成人患者，成为近60年来第一个治疗SLE的新药。2020年12月和2021年5月，Benlysta获美国和欧盟批准，用于治疗狼疮性肾炎（LN）。随着LN新适应症的获批，Benlysta成为了第一个也是唯一一个同时被批准用于治疗SLE和LN的生物制剂，
Saphnelo与Benlysta作用机理不同，后者是首个B淋巴细胞刺激因子（BLyS）特异性抑制剂，能阻断可溶性BLyS（一种B细胞生存因子）与B细胞上的BLyS受体的结合。Benlysta与B细胞不直接结合，但通过与BLyS结合，Benlysta可抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。Benlysta能够减少导致狼疮患者病情加重的异常B淋巴细胞的数量，这些异常的B淋巴细胞会导致免疫系统产生细胞错误攻击血管和自身其他健康组织，从而引起狼疮和其他免疫系统疾病。
原文出处：
Saphnelo (anifrolumab) approved in the US for moderate to severe systemic lupus erythematosus
晚期乳癌治疗的新利器 – CDK 4/6 抑制剂
东元综合医院血液肿瘤科主任 董筱玲医师
CDK 4/6 抑制剂的卓越疗效在下列大型临床试验已经得到证实。
在大型临床随机试验PALOMA-2 结果显示, 第一线治疗使用爱乳适和Letrozole (Femara, 复乳纳) 在HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的转移性乳癌病人, 其无疾病恶化存活期(progression free survival, PFS) 为24.8 个月, 比起对照组使用安慰剂加复乳纳的14.5 个月大幅延长了10.3 个月, 疗效十分卓越。
另一个大型临床随机试验PALOMA-3 也显示使用爱乳适和Fulvestrant (Faslodex, 法洛德) 用于二线治疗HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的转移性乳癌病人, 其无疾病恶化存活期为9.5 个月, 比起对照组使用安慰剂加法洛德的4.6 个月也延长一倍以上, 疗效显著。
击癌利的优越疗效也在MONALESSA-2 这个大型临床随机试验中得到证实, 以击癌利合并复乳纳第一线治疗HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的停经后晚期或转移性乳癌病人, 其无疾病恶化存活期为25.3 个月, 比起对照组只使用安慰剂加复乳纳的16 个月大幅延长了9.3 个月。
而MONALESSA-7 这个大型临床随机试验更证实以击癌利合并荷尔蒙第一线治疗HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的停经前晚期乳癌病人, 其无疾病恶化存活期为23.8 个月, 比起对照组只使用安慰剂加荷尔蒙治疗的13 个月也大幅延长了10.8 个月, 治疗组的反应率(response rate) 为51%, 远高于对照组的36%。
至于第三代的Abemaciclib 的优异疗效也不遑多让, 在一项名为MONARCH 2 的大型临床随机试验中, 证实以Abemaciclib 合并法洛德治疗HER2阴性及荷尔蒙接受体阳性的晚期乳癌病人, 其无疾病恶化存活期为16.4 个月, 比起对照组只使用法洛德的9.3 个月大幅延长了7.1 个月, 可说是疗效十分显著。
CDK4/6 抑制剂的副作用主要是中性白血球降低、感染、腹泻、恶心、疲劳等等, 但是都还在可处理的范围内, 整体来说CDK4/6 抑制剂副作用比起化学治疗表现更为轻微, 又是口服制剂, 使用上非常方便，是这类药物提供晚期乳癌病人具有优越疗效又能兼顾生活质量的治疗新选择, 可说是晚期乳癌病人治疗上的一大福音。
改变早期EGFRm肺癌临床实践！阿斯利康靶向药Tagrisso(泰瑞沙)在欧盟获批!
阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准靶向抗癌药Tagrisso（中文商品名：泰瑞沙，通用名：osimertinib，奥希替尼）：作为一种辅助（术后）疗法，用于治疗已接受治愈为目的的完全肿瘤切除术的早期（IB/II/IIIA期）表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。Tagrisso适用于肿瘤中存在EGFR外显子19缺失（EGFR Ex19Del）或外显子21置换突变(EGFR L858R)的EGFRm NSCLC患者。
截至目前，Tagrisso已在全球50多个国家被批准用于治疗早期肺癌。在中国，Tagrisso于2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准：作为一种辅助（术后）疗法，并由医生决定是否联用辅助化疗，用于治疗已接受治愈为目的的完全肿瘤切除术的早期（IB/II/IIIA期）EGFRm NSCLC成人患者，该药适用于肿瘤中存在EGFR外显子19缺失（EGFR Ex19Del）或外显子21置换突变(EGFR L858R)的EGFRm NSCLC患者。
值得一提的是，Tagrisso是唯一一个在全球性试验中治疗早期肺癌显示出疗效的靶向药物，也是中国批准的第一个此类药物。在中国，该适应症通过优先审查程序获得批准。来自ADAURA 3期试验的“空前”结果显示：Tagrisso辅助治疗将疾病复发或死亡风险降低了80%。
此次批准，将改变早期EGFRm肺癌的临床实践，因为它提高了EGFR突变检测在肺癌各个阶段的至关重要性，以确保尽可能多的患者能够受益于靶向药物。
肺癌是一种毁灭性的疾病，虽然多达30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者可能诊断的足够早、可进行根治性手术，但疾病复发在早期疾病中仍然很常见。根据以往数据，近一半在IB期确诊的患者、超过四分之三在IIIA期确诊的患者会在5年内复发。全球肺癌患者中，约五分之一在欧盟、三分之一以上在中国。在欧盟，NSCLC患者中约15%的患者肿瘤存在EGFR突变；而在中国，NSCLC患者中约40%的患者肿瘤存在EGFR突变。
阿斯利康全球执行副总裁兼肿瘤事业部负责人Dave Fredrickson表示：“我们知道，患者的癌症被发现和治疗得越早，治愈的可能性就越大，这就是为什么这一批准意义重大。在欧盟，EGFR突变的肺癌患者在疾病早期有了一个靶向的、生物标记物驱动的治疗方案，这是第一次，可以帮助他们延长无癌生存期。”
此次批准，基于全球III期注册临床研究ADAURA的阳性结果。数据显示，在主要研究人群II期和IIIA期EGFRm NSCLC患者中，以及在具有次要终点指标的IB-IIIA期患者中，Tagrisso均显示出具有统计学差异和临床意义的无病生存期（DFS）获益。
具体数据为：（1）在II期和IIIA期患者中，DFS结果显示Tagrisso将疾病复发或死亡风险降低83%（HR=0.17；99.06%CI:0.11-0.26；p<0.001 ）；（2）在总体研究人群IB-IIIA期患者中，DFS结果显示Tagrisso将疾病复发或死亡的风险降低80%（HR=0.20；99.12%CI:0.14-0.30；p<0.001）。在所有预设亚组中，包括亚裔和非亚裔患者，无论既往是否使用过辅助化疗，都观察到一致的DFS获益。Tagrisso在该研究中的安全性和耐受性与既往转移性NSCLC中的研究一致。相关研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
Tagrisso是一种口服的小分子第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），之前已被全球多个国家（包括美国、日本、中国、欧盟）批准：（1）一线治疗局部晚期或转移性EGFRm NSCLC患者；（2）二线治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。此外，Tagrisso还在包括美国在内的十多个国家被批准用于治疗早期肺癌。
在中国，Tagrisso治疗早期EGFRm NSCL是继二线治疗EGFR T790M突变NSCLC、一线治疗EGFRm NSCLC之后获批的第3项适应症，前2种适应症均已进入国家医保目录。
Tagrisso是第三代不可逆EGFR-TKI，具有抗中枢神经系统转移的临床活性。在全球范围内，Tagrisso已治疗约25万例患者。
目前，阿斯利康正在开发Tagrisso用于治疗多个疾病阶段的EGFRm NSCLC患者，包括：治疗III期局部晚期不可切除性疾病（LAURA研究）、新辅助可切除疾病（NeoADAURA）、联合化疗治疗转移性疾病（FLAURA2）、联合潜在的新药解决对EGFR TKI的耐药性（SAVANNAH研究、ORCHARD研究）。
原文出处：
Tagrisso approved in the EU for the adjuvant treatment of patients with early-stage EGFR-mutated lung cancer
妇科新药！美国FDA批准Myovant/辉瑞产品Myfembree：治疗绝经前女性子宫肌瘤相关月经过多!
辉瑞（Pfizer）与Myovant Sciences近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Myfembree（relugolix 40mg、雌二醇1.0mg、醋酸炔诺酮0.5mg），该药是relugolix的复方片剂，是第一个治疗绝经前女性子宫肌瘤相关月经过多（HMB）的每日一次药物，治疗持续时间可长达24个月。
2020年12月，辉瑞与Myovant达成了一项价值42亿美元的协议，合作开发relugolix，这是一种口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。根据合作条款，Myovant和辉瑞将在美国联合将Myfembree进行商业化，该产品预计将于2021年6月上市。
子宫肌瘤是一种慢性使人衰弱的疾病，最常见的2种症状是月经过多（HMB）和疼痛。在美国，子宫肌瘤影响数百万女性，每年有超过25万例子宫切除术。Myfembree的批准上市，将为子宫肌瘤女性患者群体带来一款方便的、每日口服一片、对月经过多提供有临床意义缓解的无创疗法。
值得一提的是，艾伯维复方产品Oriahnn（elagolix、雌二醇、醋酸炔诺酮胶囊）是治疗绝经前女性子宫肌瘤相关月经过多(HMB)的第一个非手术、口服选择，该药于2020年5月获得美国FDA批准。用药方面，Oriahnn每日口服2次。该药的活性药物成分中，elagolix也是一款口服GnRH受体拮抗剂。
在2018年7月，elagolix（商品名：Orilissa）获得美国FDA批准，用于治疗与子宫内膜异位症（EMs）相关的中度至重度疼痛。此次批准，使Orilissa成为第一个获准专门治疗EMs相关中重度疼痛的口服GnRH受体拮抗剂，同时也是过去10多年来FDA批准治疗EMs相关中重度疼痛的第一个口服药物。
FDA批准Myfembree，基于2项3期研究（LIBERTY 1，LIBERTY 2）的疗效和安全性数据。相关结果于今年2月发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。如前所述，2项研究均达到了月经失血缓解的主要终点，同时达到7个关键次要终点中的6个，Myfembree还维持了与安慰剂相当的骨密度，这是24周内良好耐受安全性的一部分。
具体数据为：2项研究中，治疗第24周，Myfembree组有72.1%和71.2%的女性达到缓解标准，而安慰剂组为16.8%和14.7%（均p<0.0001）。治疗缓解定义为：采用碱性血红素法测定，在治疗的最后35天期间，月经失血量相对基线减少80毫升、并且较基线降低≥50%。接受Myfembree治疗的患者，月经失血量从基线分别减少了82.0%和84.3%（与安慰剂相比p<0.0001）。在接受Myfembree治疗的患者中，发生率≥3%且高于安慰剂的不良反应包括：潮红、子宫异常出血、脱发和性欲下降。在这2项研究中，Myfembree治疗组均没有报告妊娠。
relugolix是一种口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢雌二醇的生成，这种激素已知可刺激子宫肌瘤和子宫内膜异位症的生长。此外，relugolix也能抑制睾丸睾酮的生成，这种激素可刺激前列腺癌细胞的生长。
目前，relugolix正开发用于3个治疗适应症：（1）治疗女性子宫肌瘤和子宫内膜异位症；（2）治疗男性前列腺癌。
relugolix由武田研制，Myovant Sciences公司（Roivant和武田组建的公司）于2016年6月获得除日本和其他亚洲国家之外的全球独家授权。在日本，relugolix于2019年1月获得批准，以品牌名Relumina上市销售，用于改善子宫肌瘤引起的下列症状：月经过多、下腹痛、腰痛和贫血。
Myfembree（relugolix 40mg、雌二醇1.0mg、醋酸炔诺酮0.5mg）标志着Myovant在开发relugolix方面不到6个月内获得美国FDA批准的第2款产品。2020年12月18日，Orgovyx（relugolix，120mg片剂）获FDA批准用于治疗晚期前列腺癌成人患者。
值得一提的是，Orgovyx是美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌的第一个也是唯一一个口服GnRH受体拮抗剂。该药通过优先审查程序获得批准。在3期HERO研究中，relugolix治疗的缓解率高达96.7%，显著优于醋酸亮丙瑞林（为88.8%），同时将主要心血管不良事件（MACE）风险降低了54%。
Myovant计划在2021年上半年向美国FDA提交Myfembree新适应症申请，治疗女性子宫内膜异位症相关中重度疼痛。此外，基于1期研究中relugolix复方片对女性排卵的100%抑制率，Myovant和辉瑞在今年4月启动了一项3期临床试验，评估relugolix复方片在高危女性人群中的避孕效果。
原文出处：
Myovant Sciences and Pfizer Receive FDAapproval for MYFEMBREE?, the First Once-Daily Treatment for Heavy Menstrual Bleeding Associated With Uterine Fibroids
溃疡性结肠炎(UC)新药！百时美施贵宝获美国FDA批准：第一个治疗UC的口服S1P受体调节剂!
百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Zeposia（ozanimod）一个新的适应症，该药是一种每日一次的口服药物，用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。
值得一提的是，Zeposia是第一个被批准治疗溃疡性结肠炎（UC）的口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，代表了治疗这种慢性免疫介导性疾病的新方法。在审查方面，百时美施贵宝使用了一张优先审查凭证（PRV）缩短了审查周期。目前，Zeposia治疗UC适应症也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，预计2021年下半年获得审查结果。
此次批准，是百时美施贵宝不断增长的免疫学特许经营权首次获批胃肠道疾病治疗，同时也标志着Zeposia的第二个适应症。之前，Zeposia已被批准用于治疗复发型多发性硬化症（RMS）。
Zeposia治疗UC的作用机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞向肠道的迁移有关。Zeposia通过靶向淋巴细胞（一种免疫系统细胞）上的S1P受体，可以减少外周血中淋巴细胞的数量。
来自关键3期TRUE NORTH研究的结果显示，在诱导期第10周和维持期第52周，与安慰剂相比，Zeposia在所有主要和关键次要疗效终点（包括临床缓解、临床反应、内镜改善和内镜组织学粘膜改善）方面均有显著改善。
此次批准，基于关键3期TRUE NORTH研究（NCT02435992）的结果。这是一项安慰剂对照研究，评估了Zeposia作为诱导和维持疗法治疗中度至重度UC成人患者的疗效和安全性。结果显示，该研究达到了2个主要终点：在诱导期第10周和维持期第52周，与安慰剂相比，Zeposia在主要终点和关键次要终点均有高度统计学意义和临床意义的改善。
——在诱导期第10周（Zeposia组n=429 vs 安慰剂组n=216），
试验达到了临床缓解的主要终点（18% vs 6%，p<0.0001）以及关键次要终点，包括临床反应（48% vs 26%，p<0.0001）、内镜改善（27% vs 12%）、内镜组织学粘膜改善（13% vs 4%，p<0.001）。
——在维持期第52周（Zeposia组n=230，安慰剂组n=227），
试验达到了临床缓解的主要终点（37% vs 19%，p<0.0001）以及关键的次要终点，包括临床反应（60% vs 41%，p<0.0001）、内镜改善（46% vs 26%，p<0.001）、无皮质类固醇临床缓解（32% vs 17%）、内镜组织学粘膜改善（30%vs 14%，p<0.001）。在接受Zeposia治疗的患者中，早在第2周（即完成所需7天剂量滴定后1周）就观察到直肠出血和大便次数分项得分的减少。
根据该研究结果，Zeposia是在III期研究中治疗中度至重度UC方面显示出临床益处的第一个口服S1P受体调节剂。该研究中观察到的总体安全性与Zeposia已批准的标签中的已知安全性一致。
华盛顿州西雅图瑞典医学中心IBD中心联合主任Michael Chiorean评论称：“在TRUE NORTH研究中，Zeposia证明了临床缓解、内镜和组织学粘膜改善等终点的疗效和安全性。所有这些对于UC患者都是非常有相关性的治疗考虑因素。Zeposia有潜力成为中重度UC成人患者的一个重要新治疗选择。”
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），其特点是免疫反应异常，持续时间长，在大肠（结肠）粘膜（衬里）产生长期炎症和溃疡（溃疡）。症状包括血便、严重腹泻和频繁的腹痛，通常是随着时间的推移而不是突然出现的。UC对患者的健康相关生活质量有着重要影响，包括身体机能、社会和情感健康以及工作能力。许多患者对目前可用的疗法反应不足或根本没有反应。据估计，全世界有1260万人患有IBD。
Zeposia的活性药物成分ozanimod是一种口服鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，以高亲和力选择性地结合S1P亚型1（S1P1）和5（S1P5）。
2020年3月，Zeposia获得美国FDA批准，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解性疾病、活动性继发进展性疾病。2020年5月，Zeposia获得欧盟委员会批准，用于治疗有活动性疾病（定义为：有临床或影像学特征）的复发-缓解型多发性硬化症（RRMS）成人患者。
目前，百时美施贵宝正在开发Zeposia用于多种免疫炎症适应症，除了多发性硬化症（MM）和溃疡性结肠炎（UC）之外，还包括克罗恩病（CD）。III期YELLOWSTONE临床试验项目正在评估Zeposia治疗中度至重度活动性CD患者。Zeposia治疗UC和CD的机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞进入炎症肠粘膜有关。
原文出处：
U.S. Food and Drug Administration approves Bristol Myers Squibb’s Zeposia® (ozanimod), an Oral Treatment for Adults with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis