内科综合归档 - 第96页共96页

遗传性血管水肿(HAE)首个口服疗法！血浆激肽释放酶抑制剂Orladeyo(berotralstat)在欧盟获批!

BioCryst制药公司在近日举行的2021年欧洲过敏与临床免疫学学会（EAACI）线上线下混合会议上公布了Orladeyo（berotralstat，胶囊剂）治疗遗传性血管水肿（HAE）关键3期APeX-2试验的新数据。结果显示，在试验开始时随机分配接受每日一次口服150mg剂量Orladeyo的患者，在第25-96周期间，每月平均发作率较基线平均降低了80%。在同一时期内，17个月中有16个月，发作中位数也从基线的2.7次/月降低至每月0.0次。

与试验的第1部分（0-24周）和第2部分（25-48周）相比，Orladeyo在第3部分（49-96周）治疗期间的耐受性良好、报告的药物相关不良事件较少。进入试验的患者中，有81%完成了试验。

BioCryst首席医疗官William Sheridan表示：“来自我们临床项目治疗2年的长期数据，加强了Orladeyo显著、持续减少HAE发作的长期疗效和安全性。这些结果与我们推出Orladeyo以来，在现实世界中许多患者的经历是一致的。Orladeyo是解决患者需求的一个关键驱动因素，我们已经看到患者正在从注射型预防药物和注射型急性治疗药物转向每日口服一次Orladeyo来控制HAE发作。”

Orladeyo活性药物成分berotralstat化学结构（图片来源：probechem.cn）

Orladeyo第一个被批准用于预防HAE发作的靶向口服疗法。该药是一种口服、每日一次的药物，用于年龄12岁及以上的儿童和成人患者，预防HAE发作。2020年12月、2021年1月、2021年4月，Orladeyo分别在美国、日本、欧盟获得批准，该药的批准上市为一直等待口服预防性治疗选择的HAE患者的治疗带来了重大进展，将帮助减轻患者的治疗负担。

Orladeyo的活性药物成分为berotralstat，这是一种新型、口服、每日一次、强效、选择性人血浆激肽释放酶抑制剂，通过降低血浆激肽释放酶的活性发挥作用。该药开发用于HAE患者，预防和治疗血管水肿发作。目前，BioCryst公司正在开发berotralstat的2种制剂，胶囊剂开发用于预防HAE发作，口服液体制剂用于治疗急性HAE发作。

APeX-2试验中Orladeyo（150mg）治疗的HAE患者按需用药（on-demand medication）减少：在接受每日一次口服Orladeyo 150mg治疗、并且发作率较基线下降≥50%的患者中，按需用药（剂/月）从基线至第24周减少了78%。在发作率较基线下降≥70%的患者中，按需用药从基线至第24周减少了85%，每月按需用药减少了2.2剂。

Orladeyo治疗的HAE青少年患者表现出持续的低发作率：在开放标签安全性研究APeX-S中，对每日一次口服Orladeyo 150mg治疗的青少年患者（年龄12-17岁）进行的分析显示，第4周的平均发作率（SEM）为0.4次/月，通常持续直至第48周。在治疗的48周内，这些青少年患者的平均发作率为0.0次/月。超过70%的患者在第4至第48周内没有发作。Orladeyo在APeX-S研究中的耐受性良好。

Orladeyo在COVID-19期间表现出持续的低HAE发作率：压力是HAE发作的诱因，最近发表的医生和患者调查数据显示，由于与COVID-19大流行相关的压力增加，患者报告的HAE发作率增加（COVID前：1.5次/3个月，COVID期间：4.4次/3个月）。在APeX-S试验中，对接受每日一次口服Orladeyo 150mg治疗的HAE患者进行的一项分析表明，每月HAE发作率，包括COVID前和COVID期间，始终保持在较低水平（<1次/月）。接受Orladeyo治疗的患者，在高度社会压力和扰乱期间保持较低的发作率。

原文出处：

BioCryst Reports 96-week Data from APeX-2 Showing ORLADEYO®(berotralstat) Reduced HAE Attack Rate by 80 Percent from Baseline

早期肾癌(RCC)重磅进展！Keytruda(可瑞达)术后辅助治疗：将复发/死亡风险显著降低32%，将成临床新标准!

默沙东（Merck & Co）近日公布了关键3期KEYNOTE-564研究的首次结果。该试验在肾切除术或肾切除术及转移灶切除术后有中高或高复发风险的RCC患者中开展，正在评估抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达®，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）作为单药疗法用于术后辅助治疗的疗效和安全性。

结果显示，与安慰剂相比，Keytruda将疾病复发或死亡风险显著降低32%、将死亡风险显著降低46%。值得一提的是，KEYNOTE-564是第一个显示辅助免疫治疗RCC获得阳性结果的3期研究，证实了Keytruda在RCC疾病早期治疗中的价值。

Keytruda是第一个在RCC辅助治疗中显示出临床益处的免疫疗法。由于近一半的早期RCC患者在手术后出现疾病复发，来自KEYNOTE-564研究的强劲疗效数据，突显了Keytruda成为早期RCC患者护理新标准的机会。

肾癌（图片来源：vecteezy.com）

KEYNOTE-564是一项随机、双盲、3期临床试验(NCT03142334），正在评估Keytruda作为单药疗法辅助治疗肾切除术或肾切除术和转移灶切除术后有中高危、高危或M1无疾病证据（M1 NED）RCC患者的疗效。该研究共入组了950例患者，这些患者被随机分为2组，接受Keytruda（每3周为一个周期，每个周期的第1天静脉输注200mg，最多17个周期）或安慰剂（每3周为一个周期，每个周期的第1天静脉输注生理盐水，最多17个周期）。主要中的是无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。

结果显示，该研究达到了主要终点：中位随访24.1个月（14.9-41.5），与安慰剂组相比，Keytruda治疗组DFS有统计学意义的显著改善（HR=0.68；95%CI:0.53-0.87；p=0.0010）、疾病进展或复发风险显著降低32%。Keytruda治疗组估计的2年DFS率为77.3%，安慰剂组为68.1%。总的来说，DFS益处在不同亚组中是一致的。根据累积事件，2个治疗组均未达到中位DFS。

此外，与安慰剂组相比，Keytruda治疗组OS呈良好趋势、死亡风险降低46%（HR=0.54；95%CI:0.30-0.96；p=0.0164）。该试验将继续对OS进行评估，这是该研究的一个关键次要终点。

安全性方面，Keytruda组和安慰剂组分别有18.9%和1.2%的患者发生3-5级治疗相关不良事件（TRAE）、分别有17.6%和0.6%的患者出现了导致任何治疗中断的TRAE。任何级别的最常见TRAE（发生在≥5%的患者），Keytruda组为疲劳（20.3%）、瘙痒（18.6%）和甲状腺功能减退（17.6%），安慰剂组为疲劳（14.3%）、瘙痒（11.5%）和腹泻（10.3%）。任何级别的最常见免疫介导不良事件（发生在≥3%的患者），Keytruda组为甲状腺功能减退（21.1%）和甲亢（11.9%），安慰剂组为甲状腺功能减退（3.6%）。未发生治疗相关死亡。

肾细胞癌（RCC）是迄今为止最常见的肾癌类型，约占所有肾癌病例的90%。RCC在男性中的发病率大约是女性的2倍。大多数RCC是在其他腹部疾病的影像学检查中偶然发现的。在全世界，据估计，在2020年新诊断的肾癌病例接近43.13万，死于肾癌的人数接近17.94万例。
Keytruda属于PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。

在RCC方面，Keytruda已获批一个治疗适应症：联合Inlyta（axitinib，阿昔替尼）一线治疗晚期RCC患者。Inlyta是辉瑞的新一代肾癌靶向药物，可抑制酪氨酸激酶，包括血管内皮生长因子（VEGF）受体1、2和3，这些受体可能促进肿瘤生长、血管生成和癌症进展（肿瘤扩散）。Sutent也是由辉瑞研制，该药是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。

目前，默沙东正通过其广泛的临床项目，继续研究Keytruda作为单一疗法以及与其他癌症治疗相结合，在多个治疗环境（包括辅助治疗）和疾病阶段（晚期或转移性疾病）治疗RCC。

原文出处：

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Given After Surgery Reduced the Risk of Disease Recurrence or Death by 32% Versus Placebo as Adjuvant Therapy in Patients With Renal Cell Carcinoma (RCC)

给药仅3-5分钟！美国FDA批准强生Darzalex Faspro：联合泊马度胺+地塞米松，治疗多发性骨髓瘤(MM)!

强生（JNJ）旗下杨森制药近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准daratumumab皮下（SC）制剂——Darzalex Faspro（daratumumab and hyaluronidase-fihj，达雷妥尤单抗-透明质酸酶），与泊马度胺、地塞米松联合用药（D-Pd方案），用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者，具体为：既往接受过至少一种疗法（包括含来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂的疗法）的MM患者。

值得一提的是，Darzalex Faspro是目前第一个也是唯一一个获批与广泛使用的泊马利度胺+地塞米松方案（Pd方案）联合治疗多发性骨髓瘤的皮下注射抗CD38单克隆抗体药物。此次批准，也标志着Darzalex Faspro在治疗多发性骨髓瘤（MM）方面的第6个适应症。该批准基于3期APOLLO研究的结果，相关数据已在2020年美国血液学会（ASH）年会上公布，并于最近发表于《柳叶刀肿瘤学》（The Lancet Oncology）。

APOLLO研究的首席调查员、雅典国立卡波迪斯特拉大学（National and Kapodistrian University of Athens）临床治疗系主任Meletios A.Dimopoulos教授表示：“包括APOLLO在内的临床研究继续显示，以daratumumab为基础的联合治疗方案能够显著降低多发性骨髓瘤患者的疾病进展风险。随着这项最新批准，我们现在可以将泊马利度胺和地塞米松与daratumumab皮下注射剂相结合用于患者治疗。这款皮下制剂可以在几分钟内完成给药，而静脉制剂通常需要几个小时。”

多发性骨髓瘤（MM）治疗方面，尽管在过去十年中取得了显著的进展，但该病仍然是一种复杂的血液癌症，复发或难治性疾病的管理是一个特别具有挑战性的领域。

美国FDA对D-Pd方案治疗MM的批准，基于3期APOLLO研究（MMY3013）的数据。该研究共入组了304例既往接受过至少一种治疗方案、已接受过来那度胺和蛋白酶体抑制剂治疗、被证实疾病已进展的复发或难治性MM患者。结果显示，与泊马度胺+地塞米松方案（Pd方案）相比，D-Pd方案将疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR=0.63，p=0.0018）。D-Pd组和Pd组的中位无进展生存期（PFS）分别为12.4个月和6.9个月。此外，与Pd组相比，D-Pd组缓解率更高，包括：总缓解率（ORR：69% vs 46%）、完全缓解率（CR：25% vs 4%）、非常好的部分缓解（VGPR）或更好缓解（51% vs 20%）、微小残留病阴性率（9% vs 2%）。D-Pd方案的安全性与已知的Darzalex Faspro安全性和Pd方案的安全性一致。

在欧洲方面，今年6月，daratumumab皮下（SC）制剂——Darzalex SC（欧洲商品名，daratumumab and hyaluronidase，达雷妥尤单抗-透明质酸酶）获批2项营销授权：（1）Darzalex SC与硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松联合用药方案（D-VCd方案），用于治疗新诊断的系统性轻链（AL）淀粉样变性成人患者；（2）Darzalex SC与泊马度胺、地塞米松联合用药方案（D-Pd），用于治疗多发性骨髓瘤（MM）成人患者，具体为：既往接受过一种含蛋白酶体抑制剂和来那度胺的疗法、且来那度胺难治的患者，或既往接受过至少2种包含来那度胺和蛋白酶体抑制剂的疗法、并在最后一种疗法治疗期间或之后疾病进展的患者。

Darzalex Faspro/Darzalex SC以固定剂量、通过皮下注射给药，仅需3-5分钟即可完成。而Darzalex静脉（IV）制剂通过静脉滴注给药，通常需要耗时数小时。

值得一提的是，在美国和欧盟，Darzalex Faspro/Darzalex SC是第一个也是唯一一个获批治疗AL淀粉样变性的药物，该药适用于一线治疗新诊断的AL淀粉样变性成人患者。
2012年8月，Genmab公司授予了强生旗下杨森生物科技有限公司（Janssen Biotech, Inc）开发、生产和商业化daratumumab（达雷妥尤单抗）的全球独家许可。Darzalex Faspro/Darzalex SC制剂的开发采用了Halozyme公司的ENHANZE®药物递送技术，配方中含有重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20）。

Darzalex是首个获批的靶向作用于CD38的全人源单克隆抗体，拥有独特的创新治疗机制，可直接与骨髓瘤细胞表面重要的免疫治疗靶点CD38特异性结合，通过多重机制诱导骨髓瘤细胞死亡，达到快速缓解。

Darzalex于2015年上市，目前已成为临床治疗多发性骨髓瘤（MM）的骨干疗法，广泛用于一线、二线、多线治疗。

原文出处：

Janssen Announces U.S. FDA Approval of DARZALEX FASPRO® (daratumumab and hyaluronidase-fihj) in Combination with Pomalidomide and Dexamethasone for Patients with Multiple Myeloma After First or Subsequent Relapse

溃疡性结肠炎(UC)新药！吉利德/Galapagos口服JAK1抑制剂Jyseleca：快速改善症状、持久缓解!

吉利德科学（Gilead Sciences）合作伙伴Galapagos NV近日在欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）第16届年会上公布了口服抗炎药Jyseleca（filgotinib，200mg）3期SELECTION项目新的事后分析结果。会上公布的数据，支持了Jyseleca作为一种每日口服一次的JAK1优先抑制剂，在治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）患者方面的疗效和安全性。

Jyseleca是一种口服选择性JAK1抑制剂，已在欧盟、英国、日本获批上市，用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者。用药方面，Jyseleca可作为单药疗法，或与甲氨蝶呤（MTX）联合使用。目前，Jyseleca治疗UC的新适应症申请也正在接受欧盟、英国、日本的监管审查，具体申请为：用于治疗对常规疗法或生物制剂应答不足、失应答、或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。值得注意的是，因为安全性的考虑，美国FDA尚未批准Jyseleca任何适应症。

此次会上，对SELECTION项目诱导研究数据进行的事后分析表明，在中度至重度活动性UC患者中，与安慰剂相比，filgotinib（每日口服一次，200mg）显著改善了排便频率（SF）和直肠出血（RB），该疗效在治疗的第一周就观察到了，并且在生物制剂初治（biologic-naive，先前没有接受过生物制剂）和生物制剂经治（biologic-experienced，先前接受过生物制剂）患者中均观察到。

与安慰剂相比，接受200mg filgotinib治疗的患者中，有更高比例的患者：在诱导研究A中早在第9天就达到综合评定为RB=0和SF≤1（生物制剂初治：filgotinib 200mg组18.8%，安慰剂组9.5%，p<0.05）、在诱导研究B中早在第7天就达到综合评定为RB=0和SF≤1（生物制剂经治；filgotinib 200mg组10.7%；安慰剂组4.2%，p<0.05）。

对SELECTION维持研究的进一步事后分析，报告了在不同时间点无类固醇缓解的患者比例。这些数据表明，在中度至重度活动性UC患者中，与安慰剂相比，filgotinib（每日口服一次，200mg）在第58周减少和消除了皮质类固醇（CS）的使用。在第58周显示无CS缓解的患者中，与安慰剂组相比，filgotinib 200mg组有显著更高比例的患者在前6个月一直处于无CS缓解（27% vs 6%），差异早在前8个月就观察到（fingolimod 200mg组 22% vs 安慰剂组6%）。

来自SELECTION项目的额外安全性分析，合并诱导、维持、长期扩展研究数据（filgotinib 200mg的累积治疗暴露为1207患者年，安慰剂累积治疗暴露为318患者年），安全性结果与最初的诱导和维持研究一致，filgotinib在中度至重度活动期UC患者中耐受性良好。

Galapagos首席医疗官Walid Abi Saab表示：“倾听中度和重度活动性UC患者及治疗他们的医疗专业人员的需求，有助于我们理解找到可同时解决临床症状和患者报告结果的治疗方法的重要性。来自SELECTION和长期扩展研究的新数据表明，与接受安慰剂的患者相比，接受filgotinib 200mg治疗的中度至重度活动性UC患者经历了快速反应、持续的无类固醇缓解、长期的耐受。”

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性肠病（IBD），该病症状往往是间歇性的，因此患者通常会经历发作期和缓解期。除了对身体造成的影响外，该病还会带来显著的心理影响。
Jyseleca的活性药物成分为filgotinib，这是一种高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos发现和开发。吉利德于2015年12月底与Galapagos达成了一项总额高达20亿美元的协议，在全球共同开发和商业化filgotinib。而由于在美国监管方面遭遇的重大挫折，双方在2020年12月修订了filgotinib的商业化及开发协议内容。Galapagos将负责filgotinib在欧洲的商业化（过渡期预计在2021年底完成），而吉利德将继续负责filgotinib在欧洲以外的地区，包括日本（吉利德在该地区与卫材共同销售filgotinib）。

目前，filgotinib正被开发用于治疗多种炎症性疾病，其中3期研究包括治疗类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎。不过，在JAK抑制剂领域，filgotinib也面临着多个竞争产品，除了2款已上市产品辉瑞Xeljanz和礼来Olumiant之外，更强劲的对手将是艾伯维的Rinvoq（upadacitinib）。

值得注意的是，在今年上半年，美国FDA推迟了多款JAK抑制剂的新适应症审查时间表，包括辉瑞abrocitinib（阿布昔替尼）治疗中重度特应性皮炎（AD）、Xeljanz/Xeljanz XR治疗强直性脊柱炎（AS）、Olumiant治疗中重度AD、Rinvoq治疗中重度AD和活动性PsA。

原因是，在今年1月份公布的一项上市后安全性研究中发现，与传统的TNF抑制剂老药相比，Xeljanz会增加严重心脏相关疾病和癌症的风险。目前，美国FDA正在对JAK抑制剂类别的全部药物进行严格审查。该机构已要求相关药企提供额外的分析数据。

原文出处：

Galapagos announces new data supporting rapid symptom improvement and sustained steroid-free remission with filgotinib in patients with Ulcerative Colitis

肥胖症治疗新纪元！美国FDA批准诺和诺德GLP-1激动剂Wegovy(司美格鲁肽，2.4mg)：治疗68周减重18%!

诺和诺德（Novo Nordisk）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Wegovy（semaglutide，司美格鲁肽）2.4mg皮下注射剂，该药是一种每周一次的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，用于长期体重管理，该药具体适用于：作为低热量饮食和加强运动的辅助手段，用于治疗肥胖（BMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）并伴有至少一种体重相关合并症的成人患者。监管方面，诺和诺德递交了一张优先审查凭证（PRV）来加速审查。

值得一提的是，Wegovy是第一个也是唯一一个被批准用于肥胖症患者体重管理的每周一次GLP-1受体激动剂。该批准基于STEP 3a期临床试验项目的结果。该项目涉及超过4500例肥胖或超重成人患者。在对无2型糖尿病的受试者开展的临床试验中，接受Wegovy治疗的肥胖症患者在68周内平均体重减轻17-18%。在整个项目中，Wegovy安全且耐受性良好，最常见的不良反应是胃肠道反应。

诺和诺德开发执行副总裁Martin Holst Lange表示：“在美国，Wegovy的批准为肥胖症人群带来了巨大的希望。尽管已尽最大努力减肥，但由于生理反应有利于体重恢复，许多肥胖者仍难以实现和保持体重减轻。作为一款减肥疗效史无前例的减肥产品，Wegovy标志着治疗肥胖症的新纪元。我们现在期待着将Wegovy带给肥胖症人群。”

肥胖症是一种需要长期治疗的慢性疾病，它与许多严重的健康后果和预期寿命降低相关。肥胖相关并发症有很多，包括2型糖尿病、心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、非酒精性脂肪肝和癌症。

semaglutide（司美格鲁肽）是一款人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。此外，semaglutide还能够通过降低食欲和减少食物摄入量，诱导减肥。除此之外，semaglutide还能够显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。
在中国，诺和泰®（英文商品名：Ozempic，semaglutide，司美格鲁肽注射液，曾经暂用名：索马鲁肽）于今年4月获得国家药监局批准，用于治疗2型糖尿病（T2D）患者，改善血糖控制。诺和泰®是一款新型长效胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，半衰期长达7天，适合每周注射一次且血药浓度平稳。

在中国，糖尿病患病人数超过1.298亿，其中仅有15.8%血糖控制达标。糖尿病易引发大血管病变、微血管病变及其他并发症，严重影响患者生活质量，增加患者疾病负担。其中，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要致死原因。在中国，每3位糖尿病患者中，就有1位患有心血管疾病。血糖控制不达标，血压、血脂、体重等心血管代谢指标管理不佳，是导致中国糖尿病患者并发症高发的主要原因。因此，糖尿病治疗需聚焦患者全面获益，兼顾血糖控制与心血管结局，对多重危险因素进行综合管理。

作为一周一次给药的重磅GLP-1产品，诺和泰®以突破性技术将半衰期延长至7天，实现一周一次给药，强效控糖、精准达标，并以全面心血管代谢获益，为中国2型糖尿病患者提供更加有效、简便、安全的治疗选择。诺和泰®的获批将进一步推动中国糖尿病治疗方式和治疗理念的变革，助力综合疾病管理，改善长期治疗结局，帮助患者回归泰然生活。

原文出处：

Wegovy™ (semaglutide 2.4 mg), the first and only once-weekly GLP-1 therapy for weight management, approved in the US

2型糖尿病创新药！礼来GIP/GLP-1双重激动剂tirzepatide：降糖/降体重疗效优于注射用semaglutide!

礼来（Eli Lilly）近日宣布，评估双重GIP/GLP-1受体激动剂tirzepatide治疗2糖尿病头对头3期SURPASS-2临床试验的40周结果显示：在2型糖尿病成人患者中，与诺和诺德注射用semaglutide（司美格鲁肽，1mg，皮下注射，每周一次）相比，3种剂量tirzepatide（皮下注射，每周一次）在降低血糖（A1C）和体重方面均显示出优越性。这些结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），并在6月25-29日举行的美国糖尿病协会（ADA）第81届科学会议上公布。

此外，该研究还评估了一项预先指定的探索性复合终点（A1C水平≤6.5%、体重减轻≥10%、未出现血糖水平＜54mg/dL或严重低血糖的患者比例）。在3种剂量tirzepatide中，分别有32%（5mg组）、51%（10mg组）、60%（15mg组）的患者达到了这一复合终点，而1mg semaglutide治疗组为22%。该研究中，tirzepatide的总体安全性与公认的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类相似。在所有治疗组中，最常见的不良反应为胃肠道相关不良反应。

***图片来源（https://www.cliniexpert.com/article/433.html）***

tirzepatide是由礼来开发的一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。semaglutide是诺和诺德开发的一款GLP-1受体激动剂，1mg是FDA批准注射用semaglutide治疗2型糖尿病的最高剂量。

SUPERSESS-2是评估tirzepatide治疗2型糖尿病5项全球注册研究中的第2项，所有这些研究都已经完成。礼来打算在2021年底前向监管部门提交完整的注册资料。

SURPASS-2试验的首席调查员、美国国家研究所医学主任Juan Pablo Frias表示：“与semaglutide相比，tirzepatide具有更好的降低血糖和体重效果。重要的是，接受tirzepatide治疗的患者中，许多患者在没有经历低血糖（＜54mg/dL）的情况下实现A1C的显著降低。这些发现是有意义的，目前我们正在继续评估这一潜在的新治疗方案对2型糖尿病患者的综合疗效和安全性。”

***tirzepatide（LY3298176，图片来源于文献PMID： 31686879）***

礼来糖尿病公司总裁Mike Mason表示：“在这项研究中，tirzepatide在控制血糖和减轻体重方面表现出了优异的效果，这2项指标都是衡量2型糖尿病患者健康状况的重要指标。作为糖尿病护理领域的领导者，礼来致力于为2型糖尿病患者提供创新的解决方案，包括这种双重GIP和GLP-1受体激动剂，它利用了2种肠促胰岛素的作用。”

SUPERSESS-2是一项为期40周的随机、开放标签试验，在2型糖尿病成人患者中开展，评估了tirzepatide与semaglutide作为二甲双胍附加疗法的疗效和安全性。这项研究共入组了1879例患者，这些患者的糖尿病平均病程为8.6年、基线A1C为8.28%、基线体重为93.7公斤。

该研究中，采用2种估量方式（疗效估量[Efficacy estimand]和治疗方案估量[Treatment-regimen estimand]）比较治疗差异。疗效估量（Efficacy estimand）是指在停止研究药物或启动抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症之前的疗效。治疗方案估量(Treatment-regimen estimand）则是指不管是否坚持研究药物或是否采用抢救性疗法治疗持续性严重高血糖症的疗效。

***降糖效果（图片来源于文献PMID：34170647，点击图片查看大图）***

结果显示，采用2种估量方式，研究均达到了主要终点和关键次要终点：全部3种剂量（5mg，10mg，15mg）tirzepatide均比semaglutide具有更好的降低血糖（A1C）和降低体重的效果。接受最高剂量tirzepatide（15mg）治疗的患者中，有92%的患者A1C＜7%（美国糖尿病协会[ADA]推荐的糖尿病患者治疗目标），而semaglutide治疗的患者中有81%的患者A1C＜7%。

疗效估量：

3种剂量tirzepatide在降低A1C和体重方面均优于semaglutide。具体结果为：

（1）A1C降低：-2.09%（5mg）、-2.37%（10mg）、-2.46%（15mg）、-1.86%（semaglutide）；（2）体重减轻：-7.8千克（-8.5%，5mg）、-10.3千克（-11.0%，10mg）、-12.4千克（-13.1%，15mg）、-6.2千克（-6.7%，semaglutide）；（3）A1C＜7%的患者比例：85%（5mg）、89%（10mg）、92%（15mg）、81%（semaglutide）。（4）A1C＜5.7%的患者比例：29%（5mg）、45%（10mg）、51%（15mg）、20%（semaglutide）。

治疗方案估量：

3种剂量tirzepatide在降低A1C和体重方面均优于semaglutide，有更高比例的患者实现A1C＜7%目标，10mg和15mg具有统计学显著差异，5mg没有达到统计学意义。具体结果为：

（1）A1C降低：-2.01%（5mg）、-2.24%（10mg）、-2.30%（15mg）、-1.86%（semaglutide）；（2）体重减轻：-7.6千克（5mg）、-9.3千克（10mg）、-11.2千克（15mg）、-5.7千克（semaglutide）；（3）A1C＜7%的患者比例：82.0%（5mg）、86%（10mg）、86%（15mg）、79%（semaglutide）。（4）A1C＜5.7%的患者比例：27%（5mg）、40%（10mg）、46%（15mg）、19%（semaglutide）。（5）＜54 mg/dL的低血糖事件（2级），在tirzepatide各个剂量组的发生率分别为0.6%（5mg）、0.2%（10mg）、1.7%（15mg），semaglutide组为0.4%。

在另一个探索性终点，所有3种剂量tirzepatide都使空腹血脂较基线水平发生了有利的变化。具体而言，在最高剂量tirzepatide（15mg）下：甘油三酯减少了24.8%，极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇减少了23.7%，高密度脂蛋白（HDL）胆固醇增加了7.1%。

原文出处：

Lilly’s SURPASS-2 results published in The New England Journal of Medicine show tirzepatide achieved superior A1C and body weight reductions compared to injectable semaglutide in adults with type 2 diabetes

HER2阳性胃癌二线治疗！阿斯利康/第一三共启动HER2靶向抗体偶联药物(ADC)Enhertu头对头3期临床研究!

第一三共制药（Daiichi Sankyo）与阿斯利康（AstraZeneca）近日联合宣布，评估HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu（fam-trastuzumab deruxtecan）二线治疗HER2阳性晚期胃癌患者的全球3期DESTINY-Gastric04试验（NCT04704934）已对首例患者进行了给药治疗。

胃癌的预后不佳，尤其是在疾病的晚期时，只有5%-10%的患者存活5年。约五分之一的胃癌被认为是HER2阳性。然而，在接受曲妥珠单抗治疗的胃癌患者中，有29%-69%的患者观察到HER2表达缺失，提示HER2表达降低可导致曲妥珠单抗治疗进展，并可能与不良预后相关。在一线HER2靶向系统治疗后病情进展的患者，二线治疗选择有限，迫切需要新的HER2靶向疗法。

Enhertu是第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物，该药分别于2020年9月、2021年1月在日本、美国获得批准，用于治疗HER2阳性转移性胃或GEJ腺癌患者。值得一提的是，Enhertu是第一个显示在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期（中位OS：12.5个月 vs 8.4个月）的HER2靶向疗法。根据临床试验中令人信服的强劲疗效，Enhertu将成为这类患者临床治疗的新护理标准。

DESTINY-Gastric04是一项全球性、随机、开放标签、头对头3期研究，在接受含曲妥珠单抗方案治疗期间或之后病情进展的HER2阳性转移性和/或不可切除性胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者中开展，正在评估Enhertu（6.4mg/kg）与另一种常用联合治疗方案Cyramza（ramucirumab，雷莫芦单抗）/紫杉醇的安全性和有效性。

该研究将在亚洲、欧洲、南美洲的多个临床中心入组约490例患者。研究中，患者将随机分配，接受Enhertu或Cyramza/紫杉醇治疗，主要终点是总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、安全性、药代动力学、免疫原性。

胃癌是全世界第五大常见癌症，也是第四大癌症死亡原因。晚期或转移性疾病患者的5年生存率仅为5%-10%。在2020年，全球胃癌新发病例约100万例、死亡76.8万例。东亚的胃癌发病率明显较高，约占所有病例的一半。胃癌通常在晚期确诊，但即使在疾病早期确诊，存活率仍然很低。

大约五分之一的胃癌为HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于许多类型的肿瘤细胞表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能与被称为HER2扩增的特定HER2基因改变相关。

对于HER2阳性的晚期或转移性胃癌，推荐的一线治疗方案是化疗+曲妥珠单抗联合疗法。曲妥珠单抗是一种抗HER2药物，已被证实与化疗联合用药可改善患者生存。然而，在接受曲妥珠单抗治疗后的胃癌患者中，有29%-69%的患者观察到HER2表达缺失，这提示HER2表达降低可导致曲妥珠单抗的治疗进展，并可能与胃癌的不良预后有关。对于转移性胃癌患者，在使用曲妥珠单抗为基础的方案进行初始治疗后如果发生进展，治疗选择是有限的，并且在世界上许多地区没有其他HER2靶向药物可用。

Enhertu是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成了一项总价值高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发Enhertu，用于治疗各种HER2表达水平或HER2突变的癌症患者，包括胃癌、结直肠癌、肺癌，以及HER2低表达的乳腺癌。根据协议，双方将在全球范围内共同开发和商业化Enhertu，第一三共保留日本市场的独家权利，同时将全权负责制造和供应。

截至目前，Enhertu已获批2个适应症：（1）用于治疗在转移性疾病中已接受过2种或2种以上抗HER2药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者；（2）用于治疗局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管连接部（GEJ）腺癌成人患者。

业界对Enhertu的商业前景非常看好。今年4月，《自然综述·药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）期刊发表文章(The oncology market for antibody-drug conjugates)指出，全球已上市的抗体偶联药物（ADC）的市场规模到2026年预计将超过164亿美元，Enhertu将以62亿美元的销售额位居第一位。

原文出处：

DESTINY-Gastric04 Head-to-Head Phase 3 Trial of ENHERTU® Initiated in Patients with HER2 Positive Advanced Gastric Cancer

前列腺癌创新疗法！美国FDA授予诺华PSMA靶向放射配体疗法177Lu-PSMA-617突破性药物资格!

诺华（Novartis）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其靶向放射配体疗法177Lu-PSMA-617突破性药物资格（BTD），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

177Lu-PSMA-617是一种放射配体疗法（radioligand therapy，RLT），这类疗法结合了一种可与肿瘤表达的标志物结合的靶向性化合物和一种放射性同位素，可导致DNA损伤，抑制肿瘤生长和复制。这种治疗方法能够精确地向肿瘤细胞靶向递送辐射，同时限制对周围正常组织的损害。

转移性前列腺癌的预后很差，5年生存率约为30%。FDA授予177Lu-PSMA-617 BTD，基于关键3期VISION研究的阳性结果。这是一项国际性、前瞻性、随机、开放标签、多中心研究，在831例先前接受紫杉烷和雄激素受体导向疗法（ARDT）治疗后病情进展、PSMA-PET扫描阳性的mCRPC患者中开展。评估了177Lu-PSMA-617（每6周一次静脉输注7.4 GBq，最多6个周期）联合最佳标准护理（SOC）的疗效和安全性，并与单用SOC进行了比较。
结果显示，该研究达到了2个主要终点，与SOC治疗组相比，177Lu-PSMA-617+SOC治疗组：（1）总生存期显著延长（中位OS：15.3个月 vs 11.3个月；p＜0.001）、死亡风险降低38%（HR=0.62；95%CI:0.52-0.74）；（2）放射学无进展生存期显著延长（中位rPFS：8.7个月 vs 3.4个月；p＜0.001）、放射学进展或死亡风险降低60%（HR=0.40；99.2%CI:0.29-0.57）。

上述数据证实了177Lu-PSMA-617改善PSMA阳性mCRPC患者临床结局的潜力。基于该研究结果，诺华计划在2021年下半年在美国和欧盟提交177Lu-PSMA-617的上市申请。目前，该公司也正在开展2项关键性早期转移性前列腺癌治疗研究（PSMAfore，PSMAddition），目标是进入疾病的早期阶段。

177Lu-PSMA-617（图片来源：embs.org）

前列腺癌是一种发生在前列腺中的癌症，前列腺是男性骨盆中一种小的核桃形腺体。在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中，尽管使用了降低睾丸酮的激素治疗，肿瘤仍有生长迹象，如前列腺特异性抗原（PSA）水平升高。在转移性CRPC（mCRPC）中，肿瘤扩散到身体的其他部位，如邻近器官或骨骼，对激素治疗仍无反应。mCRPC患者的5年生存率约为15%。

尽管在前列腺癌治疗方面取得了进展，但对于mCRPC患者来说，对新的靶向治疗方案仍存在着非常高的未满足医疗需求。超过80%的前列腺癌肿瘤高度表达一种称为前列腺特异性膜抗原（PSMA）的表型生物标记物，这使其成为一种有前途的诊断靶点（通过正电子发射断层扫描[PET]扫描成像）和放射配体疗法的治疗靶点。

177Lu-PSMA-617是一款PSMA靶向性放射配体疗法，开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。该药是一种结合了靶向性化合物（配体）和治疗性放射性同位素（放射性粒子）的精准癌症治疗方法。在注入血液后，177Lu-PSMA-617与表达PSMA（一种跨膜蛋白）的前列腺癌细胞结合，因此肿瘤与正常组织相比对药物的摄取率高。一旦结合，来自放射性同位素的辐射（β粒子）就会损伤肿瘤细胞，破坏它们的复制能力和/或触发细胞死亡。放射性同位素的辐射仅在很短的距离内发挥作用，以限制对周围细胞的损害。


原文出处：Novartis receives FDA Breakthrough Therapy designation for investigational 177Lu-PSMA-617 in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)

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阿尔茨海默(AD)新药！美国FDA批准β淀粉样蛋白抗体Aduhelm标签更新：强调应首先用于早期疾病患者!

作者：卫格健康

渤健（Biogen）与合作伙伴卫材（Eisai）近日联合宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Aduhelm（aducanumab-avwa）100mg/ml注射液标签更新。此次更新包括对适应症和用法部分（第1节）增加了一些内容，以强调临床试验中研究的疾病阶段:

Aduhelm适用于治疗阿尔茨海默氏症（AD）。Aduhelm应首先对有轻度认知障碍或轻度痴呆的早期疾病阶段的AD患者进行开始治疗，这是在临床试验中进行治疗的人群。目前尚无Aduhelm在所研究疾病阶段的更早期或更晚期进行治疗的安全性或有效性数据。这一适应症是基于接受Aduhelm治疗的患者中所观察到的β淀粉样斑块的减少而通过加速批准程序获得批准。针对该适应症的继续批准，可能取决于确证性临床试验中临床益处的验证。

AD是一种不可逆转的、进行性的大脑疾病，它会慢慢破坏人的记忆和思维能力，最终破坏执行简单任务的能力。虽然AD的具体病因尚不完全清楚，但它的特点是大脑的变化，包括淀粉样斑块和神经原纤维（tau）缠结，导致神经元及其联系的丧失。这些变化影响一个人的记忆和思考能力。

今年6月，Aduhelm获得美国FDA加速批准，用于治疗AD。Aduhelm代表着同类首个被批准用于治疗AD的药物，是自2003年以来批准治疗AD的首个新疗法，也是第一个针对AD基础病理生理学的疗法。

Aduhelm三项临床研究数据：显著减少大脑中β淀粉样斑块（点击图片，查看大图）
研究人员在3项单独的临床研究（研究1：NCT02484547；研究2：NCT02477800；研究3：NCT01677572）总计3482例患者中评估了Aduhelm的疗效。这些研究包括对AD患者进行的双盲、随机、安慰剂对照剂量范围研究。接受Aduhelm治疗的患者，淀粉样β斑块有明显的剂量和时间依赖性减少，而对照组的患者β淀粉样斑块没有减少。

这些结果支持了Aduhelm的加速批准，该批准基于大脑中淀粉样β斑块减少的替代终点，这是AD标志性特征。研究中，使用正电子发射断层扫描（PET）成像对淀粉样β斑块进行定量，以估计预计受到AD病理学广泛影响的大脑区域的复合物中的淀粉样β斑块水平，并与预计不会受到这种病理学影响的大脑区域进行了对比。