内科综合归档 - 第94页共97页

慢性自发性荨麻疹(CSU)新药！赛诺菲/再生元Dupixent(达必妥®)3期临床成功：显著改善瘙痒&荨麻疹活动!

赛诺菲（Sanofi）与合作伙伴再生元（Regeneron）近日宣布，评估抗炎药Dupixent（中文商品名：达必妥，通用名：度普利尤单抗，dupilumab）治疗中度至重度慢性自发性荨麻疹（CSU）患者的关键3期研究在治疗24周时达到了主要终点和全部关键次要终点。来自3期随机双盲安慰剂对照LIBERTY-CUPID临床项目（NCT04180488）2项试验中首个试验Study A的数据显示：在先前没有接受过生物疗法治疗（biologic-naive，生物疗法初治）的中重度CSU患者中，治疗24周，与标准护理疗法抗组胺药（antihistamine）单独治疗相比，Dupixent+抗组胺药联合治疗方案显著减少了瘙痒和荨麻疹，将瘙痒和荨麻疹活动评分几乎降低了一倍。

值得一提的是，这是Dupixent在第5种疾病中显示出积极的关键3期试验结果，显著改善症状和疾病表现。CSU试验结果进一步证明了通过阻断IL-4Rα靶向IL-4和IL-13改善具有2型炎症成分的疾病的潜力。据估计，在美国有3万中重度CSU患者对抗组胺药单独治疗应答不足。CSU的慢性性质，再加上强烈的瘙痒，给没有找到有效疗法的患者造成了显著的身体和精神负担。

CSU是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是皮肤突然出现荨麻疹和/或皮肤深层肿胀。尽管有标准的护理治疗，CSU患者通常会出现持续瘙痒或烧灼感等症状，这些症状会使人虚弱，并严重影响生活质量。肿胀通常发生在脸、手和脚上，也会影响喉咙和上呼吸道。CSU通常使用抗组胺药治疗，但在可用治疗方案有限的患者中，高达50%的患者的病情仍然无法控制。CSU是Dupixent获得阳性3期数据的第5种疾病，其他4种为：特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(CRSwNP)、嗜酸性食管炎（EoE，在研）。

再生元总裁兼首席科学官George D. Yancopoulos表示：“这些数据增加了越来越多的证据，证明Dupixent可以减轻各种皮肤病、呼吸道、胃肠道疾病的疾病负担。到2022年初，我们期待着对无法用另一种生物药物（omalizumab）控制慢性自发性荨麻疹的患者进行第二项试验的结果报告，以及对其他皮肤病的其他试验结果。”

LIBERTY-CUPID是一项3期随机双盲安慰剂对照临床项目。Study A研究在138例年龄≥6岁的中重度CSU患者中开展，这些患者尽管使用了非镇静性H1抗组胺药物但仍有症状、且之前没有使用过omalizumab（奥玛利珠单抗）治疗。研究中，患者被随机分配进入2个治疗组：（1）Dupixent治疗组接受Dupixent（注射液，皮下注射）+非镇静性H1抗组胺药（片剂，口服），治疗24周；（2）安慰剂组接受匹配的安慰剂（注射液，皮下注射）+非镇静性H1抗组胺药（片剂，口服），治疗24周。研究的主要终点是：治疗24周后瘙痒相对基线的变化（采用每周瘙痒严重程度评分[ISS7]测量）、瘙痒与荨麻疹相对基线的变化（采用每周荨麻疹活动评分[UAS7]测量）。

结果显示，与标准护理疗法抗组胺药物相比，Dupixent+抗组胺药物联合治疗方案将瘙痒和荨麻疹活动减少近一倍，持续改善直至第24周。具体数据为：（1）治疗24周，根据0-21分瘙痒严重程度量表测量结果（Dupixent组瘙痒严重程度降低10.24分，安慰剂组瘙痒严重程度降低6.01分，p<0.001），Dupixent组瘙痒严重程度降低63%、安慰剂组瘙痒严重程度降低35%，这是美国的主要终点（欧盟的次要终点）。（2）治疗24周，通过0-42分荨麻疹活动量表测量结果（Dupixent组降低20.53分，安慰剂组降低12.00分，p<0.001），Dupixen组荨麻疹活动（瘙痒和荨麻疹）严重程度降低65%，安慰剂组减少37%，这是欧盟的主要终点（美国的次要终点）。

Study A研究显示，Dupixent的安全性结果与该药已批准适应症中的已知安全性概况相似。在24周治疗期间，Dupixent组和安慰剂组发生的治疗期不良事件（TEAE）通常相似（Dupixent组50%，安慰剂组59%）。最常见的不良事件是注射部位反应（Dupixent组11%，安慰剂组13%）。

目前，该项目的Study B研究正在进行中，该研究在接受标准护理治疗但仍有症状、并且对omalizumab不耐受或应答不足的中度至重度CSU成人和青少年患者中开展。该试验的结果预计将在2022年上半年公布。赛诺菲和再生元计划在2022年开始提交Dupixent治疗CSU的监管申请文件。除了CSU之外，双方正在3期试验中评估Dupixent治疗感冒引起的慢性诱导性荨麻疹（LIBERTY-CINDU CUrIADS项目）。

Dupixent靶向2型炎症的关键驱动因素，该药是一种全人源化单克隆抗体，特异性抑制2种关键蛋白IL-4和IL-13的过度激活信号。IL-4/IL-13是2种炎症因子，是2型炎症疾病中内在炎症的关键和中心驱动因素。2型炎症在哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、特应性皮炎、嗜酸细胞性食管炎中扮演重要角色。

Dupixent于2017年3月底上市，目前已获批治疗3种由2型炎症导致的疾病：中度至重度特应性皮炎（≥6岁患者）、中度至重度哮喘（≥12岁患者）、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎（CRSwNP，成人患者）。

在中国，2020年6月，Dupixent（达必妥）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人中重度特应性皮炎（AD）。达必妥是全球第一个获批治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物制剂，填补了国内临床未被满足的需求，能快速、显著、持续地改善特应性皮炎患者的皮损程度和瘙痒症状。得益于药监改革的推动，达必妥提前2年在中国获批，为中国患者提供了全新的治疗选择。

Dupixent由再生元和赛诺菲根据全球合作协议共同开发。目前，双方正在开展一项广泛的临床项目，评估Dupixent治疗由2型炎症或其他过敏过程引起的疾病，包括：儿童哮喘（6-11岁，3期）、有2型炎症证据的慢性阻塞性肺病（3期）、儿童特应性皮炎（6个月至5岁，3期）、嗜酸性食管炎（3期）、大疱性类天疱疮（3期）、结节性痒疹（3期）、慢性自发性荨麻疹（3期）、慢性诱导性感冒性荨麻疹（3期）、无鼻息肉的慢性鼻窦炎（3期）、过敏性真菌性鼻窦炎（3期）、过敏性支气管肺曲霉菌（3期）、花生过敏（2期）。

原文出处：

Dupixent® (dupilumab) Significantly Improved Itch and Hives in Patients with Chronic Spontaneous Urticaria, a Step Forward in Demonstrating the Role of Type 2 Inflammation in These Patients

A型血友病新药！罗氏Hemlibra(舒友立乐®)在体内存在因子VIII抑制剂的患者中安全有效!

罗氏（Roche）近日在国际血栓与止血学会（ISTH）2021年大会上公布了3b期STASEY研究（ClinicalTrials.gov注册号NCT03191799）的最终分析结果，与3期HAVEN临床项目一致，结果证实了A型血友病新药Hemliba（中文商品名：舒友立乐®，通用名：Emizumab，艾美赛珠单抗）的良好安全性。在这项分析中，体内存在因子VIII抑制物的A型血友病成人和青少年患者，接受Hemlibra长期治疗没有发现新的安全信号。

A型血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，患者体内凝血因子VIII（FVIII）缺乏、凝血功能异常，血液不能正常凝固，易出现不受控和频繁的持续或自发性出血。目前，临床上主要通过定期注射凝血因子VIII来防止患者出血。然而，近三分之一的患者在治疗后体内会产生因子VIII抑制物，这是一类抗体，可结合并阻断替代因子VIII的作用。相比没有凝血因子VIII抑制物的患者，体内产生VIII抑制物的患者发生频繁出血的风险更高，包括危及生命的出血，而且在其日常生活中可能面临更大的挑战。

Hemlibra是一种双特异性因子IXa和因子X定向抗体，能够将参与天然凝血级联反应的2种蛋白——凝血因子IXa和X聚集在一起，恢复A型血友病患者的凝血过程。在临床研究中，Hemlibra已被证明能够显著减少出血事件并改善机体功能。对于体内产生因子VIII抑制物（抗FVIII抗体）的患者，Hemlibra仍能很好的发挥作用。此外，由于Hemlibra与因子VIII无结构性或序列同源性，因此不会诱导或增强FVIII直接移植物的产生。

截至目前，Hemlibra已在全球多个国家被批准，该药用于A型血友病患者，包括体内存在和不存在因子VIII抑制物的患者，预防或降低出血事件的发生频率。在中国，Hemlibra（舒友立乐®，艾美赛珠单抗）于2018年12月获得批准，该药适用于：存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病（先天性凝血因子VIII缺失）成人和儿童患者的常规预防性治疗，以防止出血或降低出血发生的频率。Hemlibra作为临床急需品种，被纳入优先审评程序加快审评审批。Hemlibra临床疗效明确，风险可控，耐受性良好，给药便利依从性好，在不同种族患者之间未见明确疗效及安全性差异。

STASEY研究是一项单臂、多中心、开放标签IIIb期临床研究，在体内产生因子VIII抑制物的A型血友病成人和青少年（年龄≥12岁）患者中开展，评估了长期Hemlibra（每周一次，QW）预防性治疗的安全性。该研究中，患者接受皮下注射Hemlibra 3mg/kg QW治疗4周，随后接受皮下注射Hemlibra 1.5mg/kg QW，治疗持续2年。研究主要目标是评价Hemlibra的安全性（不良事件[AE]：包括血栓栓塞事件、血栓性微血管病、超敏反应）。次要目标包括评估Hemlibra的疗效（年出血率[ABR]）和抗药物抗体（ADA）的发生。

STASEY研究的最终分析包括了193例患者的数据，这些患者接受了每周一次Hemlibra预防性治疗，持续2年（平均治疗时间为103.1周）。分析结果显示，没有发现任何与Hemlibra相关的血栓性微血管病或严重血栓性事件（在出血性疾病患者中观察到的不良事件[AE]）。该研究中，最常见的不良事件（发生在≥10%患者中）包括：关节疼痛（关节痛，n=33，17.1%）、常见感冒症状（鼻咽炎，n=30，15.5%）、头痛（n=29，15.0%）、注射部位反应（ISR，n=22，11.4%）、发热（发烧，n=21，10.9%)。35例患者（18.1%）报告了Hemlibra相关AE，最常见的是ISR（9.8%）。

此外，STASEY研究进一步证实，Hemlibra与抗药物抗体（ADA）的低发生率相关。10例患者（5.2%）的ADA检测呈阳性，其中5例（2.6%）被归类为具有体外中和作用的ADA。在全部10例患者中，ADA的发生并不影响Hemlibra的疗效或安全性，没有一例患者的ADA导致Hemlibra血药浓度下降，也没有一例ADA阳性患者出现需要治疗的出血。此外，ADA随着时间的推移而消失，因为所有患者在最后一次就诊时的ADA检测结果均为阴性。

在STASEY研究中，Hemlibra也继续证明了有效的出血控制：在所有患者中，需要治疗的出血平均ABR为0.5。有82.6%的患者没有发生需要治疗的出血、89.2%的患者没有发生需要治疗的自发性出血、90.3%的患者没有发生需要治疗的关节出血、93.8%的患者没有发生需要治疗的靶关节出血。这些疗效数据与之前报道的关键3期HAVEN研究一致。

罗氏首席医学官兼全球产品开发主管Levi Garraway医学博士表示：“这些重要的安全数据继续增加了大量的临床证据，强化了Hemliba重新定义A型血友病患者护理标准的潜力。

STASEY研究反映了我们继续专注于提供有价值的见解，以满足血友病社区的需求，并加强我们在临床实践中对Hemliba的了解。”

Hemlibra由中外制药研制，目前由中外制药、罗氏及旗下基因泰克合作开发。该药的开发，旨在帮助克服A型血友病群体当前面临的临床挑战：现有药物药效持续时间短、VIII抑制物的产生、频繁的静脉输注需求。

Hemlibra于2018年10月首次批准上市。截至目前，Hemlibra已在全球100多个国家被批准用于治疗体内存在因子VIII抑制物的A型血友病患者（基于HAVEN 1和HAVEN 2研究），在全球80多个国家被批准用于治疗体内不存在因子VIII抑制物的A型血友病患者（基于HAVEN 3和HAVEN 4研究），预防或降低出血事件的发生频率。Hemlibra已在一个最大规模之一的A型血友病临床试验项目中进行了研究，包括8个3期临床研究。

值得一提的是，Hemlibra是近20年来获批治疗体内不存在凝血因子VIII抑制剂的重度A型血友病患者的首个新一类药物，该药同时也是唯一一个可用于体内存在或不存在因子VIII抑制物的A型血友病患者进行自我皮下注射并具有多种给药方案（每周一次、每2周一次、每4周一次皮下注射）的预防性治疗药物。

根据罗氏发布的业绩报告，尽管受到COVID-19疫情影响，Hemlibra在2020年销售额高达21.9亿瑞士法郎（约合23.9亿美元，较2019年飙升68%）。业界对Hemlibra的商业前景非常看好，早在2018年科睿唯安就已预测，Hemlibra在2022年的销售额将达到40亿美元。

原文出处：

New data for Roche’s Hemlibra reinforce safety profile in people with haemophilia A

罕见淋巴瘤新药！CCR4靶向药Poteligeo(莫格利珠单抗)3期疗效优于Zolinza(伏立诺他)!

日本药企协和麒麟（Kyowa Kirin）近日公布了3期MAVORIC试验（NCT01728805）的新数据，根据基线时的血液受累程度，评估蕈样肉芽肿（mycosis fugoides，MF）或塞扎里综合征（Sezary syndrome，SS）成人患者对抗体药物Poteligeo（mogamulizumab，莫格利珠单抗）的治疗反应。发表于《欧洲皮肤病性病学会期刊》（JEADV）上的一项事后分析显示，与Zolinza（vorinostat，伏立诺他）相比，接受Poteligeo治疗时，血液受累程度较高的MF或SS患者观察到改善的预后。

MF和SS是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）最常见的2种亚型，CTCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，其特征是CC趋化因子受体4（CCR4）相关的恶性T淋巴细胞定位至皮肤上，根据疾病阶段，该病可能累及皮肤、血液、淋巴结和内脏器官。

JEADV文章作者、美国加州大学欧文分校Chao家庭综合癌症中心Lauren C. Pinter-Brown表示：“任何类型的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的治疗都是复杂的，因为最初的表现和治疗都集中在皮肤上，但疾病可以进入血液。这项最新分析表明，在监测患者血液时需要保持警惕，以便对血液受累的患者进行适当的治疗，帮助改善预后。”

Poteligeo是第一个靶向CC趋化因子受体4（CCR4）的生物制剂，于2018年在美国和欧盟获得批准，用于治疗既往已接受至少一种系统疗法的复发性或难治性蕈样肉芽肿（mycosis fugoides，MF）或塞扎里综合征（Sezary syndrome，SS）成人患者的治疗。

Poteligeo是第一个被批准治疗SS患者的药物，并为MF患者提供了一种新的治疗选择。

Poteligeo是一种靶向CCR4的人源化单克隆抗体，CCR4常表达于某些血液恶性肿瘤的白血病细胞上，包括CTCL。Poteligeo采用协和发酵麒麟专有的POTELLIGENT平台开发，降低了抗体的糖链结构中的岩藻糖成分，从而增强了抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）。

在中国，协和麒麟（中国）制药有限公司递交的Poteligeo（莫格利珠单抗注射液）上市申请，于2021年7月2日获得国家药监局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理。

MAVORIC试验是一项关键性开放标签、国际性、随机对照3期试验，在372例先前接受过至少1种系统疗法治疗失败的复发/难治性MF或SS患者中开展，评估了Poteligeo与标准护理药物Zolinza的疗效和安全性。MF和SS是2种最常见的CTCL。

该试验是对CTCL亚型进行系统治疗比较的最大规模随机研究，入组了处于不同血液分类阶段的CTCL患者，从没有血液受累的患者（B0）到中度（B1）到最严重的患者（B2）。血液受累可能发生在SS和MF中，尤其是在晚期疾病中，尽管也可能发生在早期阶段。事后分析评估了基线血液受累对Poteligeo治疗应答的影响。

分析显示，在研究者评估的无进展生存期（PFS）方面，与Zolinza治疗组相比，Poteligeo治疗组显著延长（7.7个月 vs 3.1个月；p＜0.0001）。当数据按血液受累分类进行分层时，发现在任何血液受累水平（B1和B2水平）的患者中，Poteligeo治疗组与Zolinza治疗组相比，PFS均显著延长。

在整个试验人群中，Poteligeo治疗组总缓解率（ORR）也高于Zolinza治疗组（28.0% vs 4.8%；p<0.0001），在血液受累程度最高的患者中更明显（B2：37.4% vs 3.2%；p<0.0001）。

此外，下一次治疗时间（TTNT）方面，Poteligeo治疗组与Zolinza治疗组相比，在血液受累水平为B1（12.63 vs 3.07个月，p=0.0018）和B2（13.07 vs 3.53个月，p<0.0001）的患者中显著更长。

在最初的12个治疗周期中，Poteligeo治疗组有43.5%（81例）、Zolinza治疗组有22.0%（41例）实现皮肤反应（改良严重程度加权评估工具）改善≥50%。在Poteligeo治疗组中，血液受累水平为B1（14/31[45.2%]）和B2（51/91[56.0%]）的患者实现完全或部分皮肤反应的比例高于B0（16/64[25.0%]）。此外，Poteligo治疗组与Zolinza治疗组相比，在血液受累水平为B2的患者中，有更高比例的患者实现100%改善（17.6%[16/91]） vs 3.2%[3/93]）。无论血液受累情况如何，2组患者的药物相关治疗期不良事件（TEAE）均相似。

协和麒麟首席医疗官兼高级副总裁Eslie Dennis表示：“从这项专业分析中得出的见解使我们认识到，鉴别和密切监测MF或SS患者血液受累水平的重要性，以确保治疗方法随着疾病的发展而量身定制。这些数据表明，在所有患有这种罕见癌症的患者中，Poteligeo比Zolinza更有效，特别是对于那些被认为预后更差的血液受累患者。”

原文出处：

New Publication Offers Insight into POTELIGEO? (mogamulizumab-kpkc) Treatment Response in Cutaneous T-cell Lymphoma Patients with Varying Levels of Blood Involvement

痴呆相关精神病(DRP)新药！选择性血清素反向激动剂Nuplazid 3期疗效显著：有效预防DRP相关幻觉和妄想!

Nuplazid已被批准治疗与帕金森病精神病相关的幻觉和妄想，其独特药理学开创了一种新的药物类别：选择性5羟色胺反向激动剂(SSIA)。

Acadia制药公司致力于开发创新疗法治疗中枢神经系统（CNS）疾病。近日，该公司宣布，3期HARMONY研究（NCT03325556）的结果已发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。这是一项国际性、双盲、安慰剂对照、复发预防试验，旨在评估Nuplazid（pimavanserin）治疗与痴呆相关精神病（DRP）相关的幻觉和妄想。该研究包括痴呆的5个亚组患者：阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆（DLB）、额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病痴呆（PDD）、血管性痴呆（VD）。研究共入组392例患者，平均年龄74.5岁、平均简易精神状态检查（MMSE）评分为16.7分。

Nuplazid的活性药物成分为pimavanserin，这是一种选择性血清素受体反向激动剂（SSIA），能够选择性地靶向5-HT2A受体，通过降低5-HT2A受体的基础活性，从而减少中枢神经系统的兴奋程度，降低出现幻觉或妄想的风险。

HARMONY研究因疗效显著提前终止，结果显示：在12周开放标签稳定期接受Nuplazid（34mg，每日一次）治疗获得持久反应的DRP患者，进入26周双盲随机撤药期后，与改用安慰剂相比，继续Nuplazid治疗将精神病复发的风险显著降低近3倍（2.8倍）。该研究中，Nuplazid耐受性良好，双盲期不良事件发生率与安慰剂相似。

该研究的首席研究员、班纳阿尔茨海默病研究所Pierre N. Tariot博士表示：“HARMONY研究的复发预防设计正好反映了我们在临床实践中所做的工作。这项具有里程碑意义的试验表明，当患者对Nuplazid有反应，然后继续治疗时，他们出现幻觉和妄想复发的可能性比那些停止Nuplazid治疗的患者几乎低3倍（2.8倍）。这是一个实质性的发现，也是我们领域关键公共卫生需求的一个重大进展。目前还没有美国FDA批准的DRP治疗方法，目前使用的大多数非处方抗精神病药物的疗效不明确，可能会加速认知能力的下降。”

Acadia首席执行官Steve Davis表示：“HARMONY研究的结果显示了3个重要的结果。首先，在12周的开放标签期内，Nuplazid治疗显示精神病症状持续减轻。其次，在26周的双盲期内，与安慰剂组相比，Nuplazid组患者精神病复发的风险降低了近3倍。第三，Nuplazid对老年DRP患者的耐受性良好。我们很高兴《新英格兰医学杂志》选择发表这项研究的重要成果。”

HARMONY研究包括一个为期12周的开放标签稳定期，在此期间，DRP患者开始接受Nuplazid（34mg，每日一次）治疗。在开放标签期，符合资格的患者（n=351）中，大多数（61.8%，n=271）在第8周和第12周达到预先规定的持久治疗反应标准，并进入为期26周的双盲随机撤药期。进入双盲随机撤药期的患者（n=271），按1:1的比例随机分配，继续服用Nuplazid（34mg，每日一次，n=105）或改用安慰剂（112），治疗随访26周或直至精神病复发。

该研究中，在为期9个月（12周开放标签期+26周双盲随机撤药期）的研究期间，Nuplazid的耐受性良好。在双盲期，观察到类似的低不良事件发生率，Nuplazid组105例患者中有43例（41.0%）、安慰剂组有41例（36.6%）发生不良事件。双盲期因不良事件导致的停药率较低，Nuplazid组为2.9%、安慰剂组为3.6%。严重不良事件发生率也很低，Nuplazid组为4.8%、安慰剂组为3.6%。Nuplazid治疗的患者中，发生2例死亡，1例发生在开放标签期，1例发生在双盲期。经研究调查员确认，2例死亡均与研究药物无关。

pimavanserin化学结构式（图片来源：chemicalbook.com）

Nuplazid的活性药物成分为pimavanserin，这是一种选择性5-羟色胺反向激动剂和拮抗剂，优先靶向5-HT2A受体。这些受体被认为在神经精神疾病中起重要作用。在体外，pimavanserin对多巴胺（包括D2）、组胺、毒蕈碱或肾上腺素能受体没有明显的结合亲和力。

Nuplazid于2016年5月获美国FDA批准上市，用于治疗与帕金森病（PD）精神病相关的幻觉和妄想。之前，FDA已于2014年授予Nuplazid突破性药物资格。Nuplazid是第一个获FDA批准治疗与帕金森病精神病相关的幻觉和妄想的药物。Nuplazid的批准上市，标志着帕金森病精神病临床治疗的一个重大里程碑。

Nuplazid独特的药理学开创了一种新的药物类别——选择性5羟色胺反向激动剂（SSIA），该药不仅优先靶向5-HT2A受体，同时可避免多数精神分裂症药物所具有的多巴胺受体及其他受体激活副作用。常规的帕金森病疗法所包含的药物刺激多巴胺来治疗患者的运动症状，如震颤、肌肉僵硬和行走困难。Nuplazid具有一种新颖的选择性作用机制，以全新的作用方式治疗幻觉和妄想，该药不具有多巴胺受体活性，并不干扰患者的多巴胺能疗法，因此不会影响帕金森患者的运动功能。

今年4月，Nuplazid治疗与痴呆症相关精神病（DRP）相关的幻觉和妄想的新适应症申请（sNDA）遭到了美国FDA拒绝批准。FDA向该公司发布了一封完整回应函（CRL），称已完成sNDA审查，并确定sNDA不能以目前的形式获得批准。CRL中指出，某些痴呆亚型缺乏统计学意义。同时，某些不太常见的痴呆亚型的患者数量不足，缺乏有效的证据支持批准。
Nuplazid尚未被批准治疗与DRP相关的幻觉和妄想。当前，Acadia正在其他神经精神疾病中开发pimavanserin。

原文出处：

The New England Journal of Medicine Publishes Results from the Phase 3 HARMONY Study Evaluating Pimavanserin in Patients with Dementia-Related Psychosis

A型血友病基因疗法！大规模3期临床：valrox单次输注1年后，年化出血率降低84%、年化因子VIII使用率降低99%!

BioMarin制药公司近日公布了基因疗法valoctocogene roxaparvovec（valrox，BMN270）单次输注治疗重度A型血友病成人患者3期GENEr8-1研究的积极结果。这是迄今为止规模最大的血友病基因治疗3期研究，共入组了134例患者。所有患者均接受了单剂量valrox静脉输注，并完成了一年或更长时间的随访。来自这项关键性的研究结果显示，valrox单剂量治疗1年，平均年化出血率（ABR）降低84%、平均因子VIII使用率降低99%。此外，在关键临床疗效终点方面，valrox单剂量治疗优于因子VIII预防性治疗。

A型血友病也被称为因子VIII（FIII）缺乏或经典血友病，是一种由凝血因子VIII缺失或缺陷引起的X连锁遗传病，患者会反复发生持续或自发性出血，特别是在关节、肌肉或内脏器官中，长期可导致残疾。目前，重度A型血友病的护理标准是每周2-3次静脉输注凝血因子VIII的预防性治疗方案。

valrox是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，通过单次输注，治疗重度A型血友病患者。该疗法通过向患者体内递送凝血因子VIII功能基因，恢复VIII的产生，从而消除或减少静脉VIII输注需求。

valrox有潜力成为全球首个血友病基因疗法。目前，valrox正在接受欧盟EMA的加速评估。如果获批，valrox将标志着A型血友病治疗的一个重大里程碑，这种开创性的疗法，有潜力使患者实现“一劳永逸”的治疗效果。

valoctocogene roxaparvovec（valrox，BMN270）

此次公布的新数据，包括所有受试者的年化出血率（ABR）和年化因子VIII利用率的更多细节，以替代因子VIII的国际单位/千克/年（IU/kg/年）表示。在GENEr8-1研究的所有患者中（n=134），超过90%的患者年化出血率（ABR）为零、或在接受valrox治疗第4周后低于基线水平。

此次公布的新数据，还包括接受valrox治疗后因子VIII利用率的信息。在一项非干预性基线观察研究中预先指定的一组既往患者（rollover population，滚动人群/展期人群，n=112）中，在使用valrox治疗第4周后，平均年化因子VIII利用率与基线水平相比下降了99%，从基线水平3961.2（中位数：3754.4）下降至56.9（中位数：0）IU/kg/年（p值<0.001）。

如2021年1月公布的顶线结果所述，GENEr8-1研究中预先指定的展期人群（N=112）的数据（平均随访71.6周）表明，在预先指定的ABR初步分析中，通过每例患者的最后一次评估计算得出，单剂量valrox将平均ABR显著降低84%，从基线前瞻性收集的4.8次出血/年（中位数：2.8）降低至0.8次出血/年（中位数0.0）（p值<0.001）。此外，平均年化因子VIII输注率从135.9次/年（中位数：128.6）下降至每年2.0次/年（中位数：0.0）（p值<0.001）。

GENEr8-1研究中，接受单剂量valrox治疗后，患者还经历了内源性因子VIII表达有临床意义的增加。在输注valrox后第一年末，通过显色底物（CS）分析法测定，在改良意向治疗（mITT）人群（N=132）中，患者内源性因子VIII的平均表达水平从估算基线1 IU/dL显著增加到42.9 IU/dL（中位数：23.9）（p值<0.001）。观察到的出血事件消除、因子VIII使用和输注率的降低，支持了单剂量valrox治疗的显著临床益处。

在数据截止日期前，单剂量valrox治疗后至少2年的mITT人群子集（N=17）中，因子VIII的表达从第一年末的平均值42.2IU/dL（中位数：23.9）下降到第二年末的24.4 IU/dL（中位数：14.7）、止血效果持续。

GENEr8-1研究的首席调查员、坎皮纳斯大学Margareth C. Ozelo博士表示：“在这项关键性的研究中，52周及以后的出血控制证明了基因治疗在严重血友病A的治疗中可以发挥重要作用，并有可能创造一种新的治疗范式。令人鼓舞的是，在这项研究中，观察到有意义的内源性因子VIII表达，出血和因子VIII输注减少。这些关键结果增加了不断增长的数据，增加了对基因治疗随时间推移的安全性和有效性的理解。”

BioMarin全球研发总裁Hank Fuchs表示：“从我们的valrox方案开始，我们的目标仍然是根据出血控制方面未得到满足的需求，推进严重A型血友病患者的治疗选择。目前针对A型血友病A的预防性治疗无法持续维持因子VIII水平，导致需要频繁、定期的输注，同时即使采用标准护理治疗，仍有持续、不可预测的出血，以及不可避免、不可逆的关节损伤的风险。这些数据建立在一个潜在变革性治疗方案的基础上，解决了严重A型血友病的根本原因。”

安全性方面，暂时使用皮质类固醇（或替代性免疫抑制剂）来控制ALT升高可能会出现常见的类固醇相关副作用。ALT升高是最常见的不良事件（AE）。总的来说，79%的患者按照方案接受了皮质类固醇作为ALT升高的治疗。皮质类固醇治疗的平均持续时间为33周。总的来说，使用皮质类固醇的患者中，72%的患者报告的不良事件归因于皮质类固醇使用，最常见的是痤疮、失眠、丘疹样变和体重增加。3例患者报告了由皮质类固醇引起的严重不良事件。29%的患者因禁忌症、副作用或皮质类固醇治疗不良或无应答而使用其他免疫抑制剂治疗ALT升高。没有发生4级ALT升高，也没有患者符合Hy’s法则（Hy’s Law）关于药物性肝损伤的标准。

原文出处：

BioMarin Announces Oral Presentation of Positive One-Year Results from Phase 3 Pivotal Trial with Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy in Adults with Severe Hemophilia A at International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) 2021 Virtual Congress

罕见肉瘤新药！Fyarro(西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒)获美国FDA优先审查！

Aadi Bioscience公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理Fyarro（西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒，nab-sirolimus ABI-009）治疗晚期恶性血管周围上皮样细胞肿瘤（malignant PEComa）的新药申请（NDA）并授予了优先审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标行动日期为2021年11月26日。PEComa是一种极为罕见的肉瘤，如果获得批准，Fyarro将成为FDA批准的第一个治疗该病的药物。

优先审查通常适用于能明显改善重大疾病的治疗、预防或诊断的在研疗法。此前，Fyarro已被授予孤儿药资格（ODD）、快速通道资格（FTD）和突破性疗法认定（BTD）。

Fyarro的NDA，基于AMPECT注册试验的数据。该试验评估了Fyarro作为单药疗法治疗晚期恶性PEComa患者。结果显示，在这一患者群体中，经独立审查确认，Fyarro单药治疗的总缓解率（ORR）达到了39%（95%CI:22%-58%）。在病情获得缓解的患者中，中位缓解持续时间（DOR）＞25.8个月；有58%的患者缓解持续时间＞2年，有25%的患者缓解持续时间＞3年。中位无进展生存期（PFS）为8.9个月。这些数据在2020年ASCO会议上公布。

Aadi创始人、首席执行官兼总裁Neil Desai博士表示：“我们很高兴FDA受理了Fyarro治疗晚期恶性PEComa患者的NDA，并授予了优先审查。我们期待着在审查期间与FDA合作，并感谢许多患者、护理人员和医生，他们的贡献非常宝贵，使我们能够开发这一重要的疗法。与此同时，我们继续致力于我们的商业准备工作，以确保及时向PEComa患者群体推出Fyarro。”

Fyarro（ABI-009）是西罗莫司（sirolimus）白蛋白结合型纳米颗粒注射用混悬液，它与Abraxane（白蛋白紫杉醇）出自同一白蛋白制剂技术平台 (nab® technology)，西罗莫司则是一种mTOR抑制剂。Fyarro独特的剂型使其与已上市的mTOR抑制剂相比具有更优越的PK特性、更宽的治疗窗、更高的肿瘤组织药物暴露量、更强的靶细胞抑制作用以及更理想的安全性，这些优势将使Fyarro在mTOR通路中发挥更大潜力。

目前，PEComa主要依靠手术治疗，常规放化疗无明显疗效, 对于无法手术及肿瘤多处转移的病例尚缺乏有效治疗手段。mTOR是治疗恶性PEComa很有前途的信号通路。Fyarro在PEComa注册临床中达到试验终点并展现出卓越的疗效。

更为重要的是，Fyarro有望成为精准治疗TSC1/2突变瘤种的“广谱”抗肿瘤药。TSC1/2是mTOR信号通路的重要负调控因子，TSC1/2突变失活会导致mTOR信号通路激活并促使肿瘤生长。TSC1/2突变广泛存在于包括膀胱癌、肾癌、肝癌、乳腺癌等在内的多种实体瘤中，使得Fyarro相比其他“广谱”抗肿瘤药具有更广的患者人群。截止目前，在经Fyarro治疗的TSC1/2突变患者中已观察到积极的临床疗效。

除上述适应症外，Fyarro在PTEN缺失的转移性结直肠癌（mCRC）的一线治疗临床1b/2期试验中也观察到明确疗效。大约19%~42%的mCRC患者伴有PTEN缺失，Fyarro有望为此类患者带来新的治疗手段。ABI-009还有多个肿瘤适应症（如胶质母细胞瘤、晚期神经内分泌肿瘤等)和非肿瘤适应症（肺动脉高压、手术难治性癫痫和Leigh综合征等）处于临床I期或II期试验中。

原文出处：

Aadi Bioscience Announces FDA Acceptance and Priority Review for the New Drug Application of FYARRO for the Treatment of Advanced Malignant PEComa

重磅！美国FDA批准葛兰素史克Shingrix(欣安立适)：第一个用于免疫功能低下成年人群的带状疱疹疫苗!

葛兰素史克（GSK）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Shingrix（重组带状疱疹疫苗，中文商品名：欣安立适）。用于18岁及以上免疫功能低下（immunocompromised）的成人，预防带状疱疹。

该疫苗具体适用于：**由于免疫缺陷、或由已知疾病或治疗导致免疫抑制、有或将有增加的带状疱疹风险的18岁及以上成人。**

在欧盟，Shingrix已于2020年8月获得批准，用于18岁或以上带状疱疹风险增加的成人，预防带状疱疹和带状疱疹后神经痛（PHN）。

Shingrix是一种重组亚单位佐剂疫苗，分两剂肌肉注射。该产品于2017年被美国FDA批准用于50岁及以上成人预防带状疱疹。Shingrix不适用于预防原发性水痘感染。此次对18岁及以上免疫功能低下人群的批准，扩大了可通过Shingrix预防带状疱疹的人群。

值得一提的是，Shingrix是第一个被批准用于免疫功能低下人群的带状疱疹疫苗。免疫功能低下的个体比免疫功能正常的个体发生带状疱疹及相关并发症的风险更大。接种方面，对于免疫功能正常的成人，Shingrix分2剂接种，间隔2-6个月。然而对于免疫功能低下的成人以及将会从较短的疫苗接种方案中受益的成年人，第二剂可在第一剂后1-2个月内接种。

在中国，**Shingrix（欣安立适）于2020年6月获得批准，用于50岁及以上成人预防带状疱疹**。

葛兰素史克疫苗公司首席医疗官Thomas Breuer表示：“随着此次对带状疱疹风险增加的成人群体的广泛适应症批准，我们很荣幸在美国提供Shingrix，用于免疫功能低下人群预防带状疱疹。年龄大和免疫功能低下是带状疱疹最常见的危险因素。葛兰素史克致力于为这一重要的带状疱疹疾病及其并发症风险增加的成人患者群体提供一种疫苗选择，来预防这种痛苦的疾病。”

葛兰素史克临床开发项目评估了Shingrix在各种各样的免疫功能低下患者群体中的受益风险情况。

FDA对这一新人群的批准，是基于对接受自体造血干细胞移植（auHSCT）的成人（=18岁）和正在接受恶性血液病治疗的成人（=18岁）接种Shingrix的安全性和有效性的临床研究（事后分析）。进一步的安全性和免疫原性数据，产生于已处于或由于已知疾病和治疗而预期处于免疫缺陷或免疫抑制状态的成人患者，包括HIV、实体瘤和肾移植患者。

Thomas Breuer表示：“除了这一新的患者群体之外，美国已经有超过1亿50岁及以上的成年人被推荐接受Shingrix接种。我们知道这些人中有许多人在COVID-19大流行期间错过了推荐的疫苗，我们希望这能提醒他们弥补上所有的免疫接种，包括Shingrix。”

根据Avalere Health公司最近发表的报告，在成人群体中，包括Shingrix在内的1700多万剂推荐疫苗在COVID-19大流行期间被错过。

Shingrix是第一种适用于那些由于免疫缺陷或由于疾病或治疗导致免疫抑制而存在带状疱疹感染风险增加的人群的带状疱疹疫苗。Shingrix结合了一种水痘-带状疱疹病毒糖蛋白E（gE）和专利佐剂系统 AS01B，能够产生强而持久的免疫应答。对于免疫功能正常的成人，Shingrix分两剂接种，间隔2-6个月。

然而，对于因已知疾病或治疗而导致或将导致免疫缺陷或免疫抑制的成年人，以及将会从较短的疫苗接种方案中受益的成年人，第二剂可在第一剂后1-2个月内接种。

美国疾病控制和预防中心（CDC）免疫接种咨询委员会（ACIP）已开始讨论在免疫功能低下的成年人中使用Shingrix的建议。

原文出处：

Shingrix approved in the US for prevention of shingles in immunocompromised adults

儿科抗生素！美国FDA批准艾伯维Dalvance(达巴万星)：单剂量治疗急性细菌性皮肤及皮肤组织感染(ABSSSI)!

艾伯维（AbbVie）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准Dalvance（dalbavancin，达巴万星），用于儿科患者（从出生到18岁以下）治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（ABSSSI）。

Dalvance是第一个也是唯一一个用于从出生开始的儿科患者治疗ABSSSI的单剂量输液方案。该药作为30分钟静脉（IV）输注给药，用于儿科患者治疗由指定的易感革兰氏阳性菌引起的ABSSSI，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的感染。用药方面，对于肌酐清除率≥30ml/min/1.73m2的儿科患者，批准的Dalvance推荐给药方案是：基于儿科患者年龄和体重的单剂量给药方案。

在美国，Dalvance之前已被批准用于成人（18岁及以上）治疗ABSSSI。在成人患者中，Dalvance是第一个也是唯一一个具有单剂量方案（1500mg）和双剂量方案（1000mg，一周后500mg）的静脉抗生素。

Dalvance是第二代、半合成、脂糖肽类抗生素，将一个亲脂性侧链加入到一种增强的糖肽主链。Dalvance在体外针对一系列革兰氏阳性菌具有杀菌活性，如金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林，也称为MRSA菌株）和化脓性链球菌，以及某些其他链球菌属。

艾伯维传染病医疗主管Margaret Burroughs表示：“在儿童中的严重感染很难治疗，ABSSI对儿童的影响很大，因为这些感染通常需要静脉输注抗生素，导致住院治疗。批准Dalvance作为单剂量方案用于儿科患者，为治疗ABSSI儿童和婴儿提供了有意义的贡献。”

ABSSSI是皮肤和相关组织的细菌性感染，主要由革兰氏阳性病原体引起，包括金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌。虽然ABSSSI很常见，但这些感染可以很严重，可能危及生命。ABSSSI是儿童发病率的一个重要来源。皮肤脓肿和蜂窝组织炎是儿科医生评估的主要皮肤感染类型。在美国，ABSSSI每年导致300万儿童保健就诊，给保健系统带来了沉重负担。

此次批准基于一项多中心、开放标签、阳性对照临床试验（Dalvance治疗从出生到18岁以下的ABSSSI儿科患者）以及3项药代动力学研究的结果。在ABSSSI研究中，Dalvance与静脉注射万古霉素（对耐甲氧西林的革兰氏阳性感染）或静脉注射苯唑西林或氟氯西林（对甲氧西林敏感的革兰氏阳性感染）一起评估了安全性和有效性。研究中，患者以3:3:1的比例随机分配，接受单剂量Dalvance、双剂量Dalvance、或对照抗生素方案。研究的主要目的是评估Dalvance的安全性和耐受性。

为评估Dalvance在ABSSSI儿科试验中的治疗效果，对改良意向治疗（mITT）人群中183例ABSSSI患者进行了分析。mITT人群包括所有接受任何剂量研究药物且诊断为革兰氏阳性菌引起的ABSSI的随机化患者。

这项分析评估了在48-72小时的早期临床反应：基于病灶大小与基线检查相比减少≥20%且3岁及以上儿童没有接受抢救性抗菌治疗进行评估。从出生至3个月以下年龄组的5例患者未纳入疗效分析，因为这5例患者采用了扩大入组标准，只接受了单剂量Dalvance方案。

分析结果显示：出现早期临床反应的患者比例，在Dalvance单剂量组为97.3%（73/75），在Dalvance 2个剂量组为93.6%（73/78），在对照组为86.7%（26/30）。来自儿科患者的临床试验结果表明，Dalvance在儿科患者中的安全性结果与在成人患者中观察到的相似。

原文出处：

DALVANCE® (dalbavancin) Receives FDA Approval to Treat Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections in Pediatric Patients | AbbVie News Center

拜耳全新症状性慢性心衰治疗药物维立西呱在欧盟获批

来源：拜耳

2021年7月22日，拜耳宣布欧盟委员会已经批准维立西呱（2.5 毫克、5 毫克和 10 毫克）在欧盟地区的上市许可，商品名为Verquvo™。维立西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，用于治疗症状性慢性心力衰竭成人患者（射血分数降低、近期发生过需要静脉治疗的失代偿事件稳定后）。与现有的心衰治疗方法不同，维立西呱提供了一种独特的方法来管理失代偿事件（也称为加重事件）后的慢性心衰患者。

III 期 VICTORIA临床试验的首席研究者，Charité 内科和心脏病学教授Burkert Pieske 博士说： “这项最新批准让我们有可能通过打破失代偿事件的循环，并降低再次住院的风险，为心衰患者带来新的希望。再次住院对患者及其家属都有重大影响，即使接受了基于指南的治疗，许多人仍会经历持续性症状加重。因此，有针对这类患者开发的新疗法获批非常令人鼓舞。”

目前已有疗法是阻止心衰过程中由于心肌和血管功能障碍而过度激活的神经激素系统带来的有害影响，而维立西呱作用机理不同，且能与现有方法联合使用。维立西呱针对性地恢复受损的 NO-sGC-cGMP 通路，该通路在心衰的进展和症状加重中起到关键作用。

拜耳处方药事业部首席医学官，医学事务和药物警戒负责人Michael Devoy说：“欧盟批准维立西呱对心衰患者来说是一个重大突破，心衰是欧洲患者住院的主要原因之一，不断改善这些患者生活质量的需求迫切。目前，一半的心衰患者在30 天内再次入院或使用静脉利尿剂。我们认为维立西呱获批为临床医生提供了一种临床急需的新选择，能帮助减轻慢性心衰的巨大负担。”

维立西呱已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）和日本厚生劳动省（MHLW）的批准，并也已在中国以及全球多个其他国家地区提交上市申请。维立西呱由拜耳和默沙东（Merck & Co., Inc., Kenilworth NJ, USA）联合开发。

光化性角化病(AK)治疗突破！Klisyri(替巴比林，软膏剂)在欧盟获批，仅需用药5天，香雪制药引进中国!

Almirall S.A.制药公司近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准Klisyri（tirbanibulin，替巴比林）软膏，用于成人局部治疗面部或头皮光化性角化病（actinic keratosis，AK）。在美国，2020年12月，Almirall开发合作伙伴Athenex公司获得了美国FDA对Klisyri的批准，适应症与上述相同。Klisyri代表了AK治疗的一个重大进步，治疗方案短，每天一次、持续5天即可，疗效显著、安全且耐受性良好。

AK是一种慢性和癌前皮肤病，又被称为日光性角化病（solar keratosis，SK），主要发生在长期暴露于紫外线（UV）辐射的地区。该病通常见于面部、耳朵、嘴唇、秃顶的头皮、前臂、手后部和小腿。目前还无法预测哪种AK病变会发展为鳞状细胞癌。

AK是最常见的癌前皮肤病。据报道，欧洲人群中AK的患病率约为18%，由于人口老龄化、紫外线辐射暴露增加、紫外线寻求行为（UV-seeking behaviour，如日光浴、过度晒黑行为）的变化，预计AK发病率在全球范围内将增加。AK据认为诊断不足或被认为是皮肤损伤。治疗AK是至关重要的，因为它可以发展为皮肤癌，并造成相关负担。临床数据显示，Klisyri通过为期5天的局部治疗，显著改善了AK病变。

Klisyri的活性药物成分为tirbanibulin，这是一种新型、局部、首创（first-in-class）微管抑制剂，具有一种选择性的抗增殖作用机制，该药通过抑制微管的聚合，可以促进增生细胞发生细胞凋亡。由于其治疗方案短（每天一次，持续5天）、已被证实疗效和安全性、具有非常可接受的局部耐受性，因此Klisyri代表着AK治疗方面的一个突破，有潜力对患者的生活产生重大影响。

tirbanibulin是Athenex公司在SrC激酶抑制平台下开发的小分子化合物。2017年，Almirall与Athenex达成研发和推广合作，共同在美国和欧洲开发tirbanibulin。2019年12月，香雪制药与Athenex签署了协议，获得了包括tirbanibulin在内多款在研产品在授权区域（中国内地、香港和澳门地区）开发和商业化的独家授权。

此次欧盟批准，基于2项关键3期研究（KX01-AK-003和KX01-AK-004）的阳性结果，数据已发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。这2项双盲、赋形剂对照、随机、平行组、多中心3期临床试验，包括了来自美国62个临床点的702名患者。结果证实，在成人面部或头皮AK患者中，连续5天、每天使用一次Klisyri软膏（1%，10 mg/g）疗效显著、耐受性良好。

2项3期研究均达到主要终点，定义为：第57天面部或头皮治疗区域AK病变100%清除（完全清除）。在每项研究中，Klisyri在主要终点与赋形剂相比均达到统计学显著性（p<0.0001）。在KX01-AK-003研究中，使用Klisyri治疗的患者中有44%观察到完全清除，而赋形剂组为5%。在KX01-AK-004研究中，使用Klisyri治疗的患者中有54%观察到完全清除，而赋形剂组为13%。2项研究中，局部反应主要为轻度至中度红斑、剥落、用药部位瘙痒和用药部位疼痛，这些症状可自行消失。

原文出处：

Almirall receives European Commission approval of Klisyri? (tirbanibulin), an innovative topical treatment for actinic keratosis