概要：

NMN动物实验

1. 糖尿病小鼠经NMN治疗2周后，肾脏结构和功能得到改善，生存期增加。

2. 这种治疗模式可以提高糖尿病相关肾脏疾病和其他糖尿病并发症缓解的可能性。

多达40%的糖尿病患者病情可能进展恶化为肾功能衰竭(被称为糖尿病并发肾衰竭)。研究人员目前已经得出结论，糖尿病肾病的病程进展与代谢异常和肾脏NAD+的调节异常密切相关，NAD+是参与多种关键细胞功能的酶(影响健康寿命和全寿命)的一种辅助因子。烟酰胺单核苷酸(NMN)是NAD+的前体，在一些疾病的试验模型中，研究人员给药取得了正面结果。

在发表在《美国肾脏病学会杂志》的文章中，安田博士和来自日本国庆应义塾大学的同事通过短期为小鼠补充NMN，发现了这种NAD+前体物质对早期糖尿病肾病小鼠显示了长期保护作用。

具体来说，在为期两周的NMN注射治疗期间(500 mg/kg)，患病小鼠蛋白尿症状减轻。蛋白尿是肾脏损伤导致尿液中过量的蛋白质堆积。且小鼠存活率显著提高。

与此同时，研究人员还发现小鼠的肾脏亚结构和对过滤功能至关重要的特化细胞的健康状况和形态也得到了改善。

“在这项研究中，我们首次观察到短期的NMN治疗对糖尿病肾病具有持久的肾保护作用，”安田说。“我们的试验提供了一种佐证，即短期内使用NMN可以作为早期糖尿病肾病的有效治疗方法。”

NMN治疗可改善糖尿病小鼠的肾功能和存活期OS

安田和同事测试了在蛋白尿发作前预先用NMN进行短期治疗的效果，并在停止给药的20周后评估其效果。在第10周龄和第24周龄时，用NMN治疗的糖尿病小鼠的蛋白尿水平明显低于未接受治疗的糖尿病组，这表明NMN对蛋白尿有抑制作用。即使在短期NMN干预终止后，这种有益效果仍然持续，甚至在第30周龄后仍然可以明显观察到。

庆应义塾大学的研究人员还评估了NMN治疗对肾脏过滤能力的影响，这与肾脏疾病的早期阶段有关。为此，他们测量了肾脏对肌酸的过滤速率。

体内肌酐含量过高，达到一种被称为超滤状态，被认为是肾功能衰竭的临床标志之一。

经过NMN治疗后，小鼠体内肌酐清除率增加，从而改善了超滤，虽然整体效果不算明显。

此外，使用NMN可提高糖尿病并发肾病小鼠的生存率，这个结果尚未有文献报道。

NMN治疗可使糖尿病小鼠的死亡率降低15%。与此同时，胃肠道穿孔也大大减少——胃肠道穿孔是胃、大肠或小肠上形成的孔洞——安田和同事认为这可能部分解释了存活率提高的试验数据。

短期NMN治疗可改善肾功能和总生存率。

在30周龄时测量了三组小鼠：对照组(db/m)、糖尿病组(db/db)和NMN治疗的糖尿病组(NMN500)小鼠的尿白蛋白-肌酐比值(ACR)，这是白蛋白尿的指示——一种由于肾脏损伤而导致尿液中蛋白质过多的情况。

(G)三组10周龄时肌酐清除率。

(H)治疗组幸存者的生存图。

为了了解NMN对肾脏保护作用，安田和同事们观察了这些用NMN治疗后的小鼠身体分子和器官结构的变化。

在发展为早期肾脏病之前，糖尿病肾病的特征是肾小球负责过滤血液的亚结构增大，以及肾小球中被称为足细胞的特殊细胞发生改变，而这些细胞本应该在防止血浆蛋白进入尿液滤液中起着积极作用。

庆应义塾大学的研究人员发现，NMN治疗可以改善糖尿病小鼠肾小球的肿胀和扩大。安田和同事还观察到足突细胞数量的改善，足突是形成过滤屏障的基础结构，有助于维持正常肾功能。该区域的损害与肾小球疾病有关。

短期NMN治疗可改善糖尿病肾病的组织学改变。

(C)肾小球中周期性酸-席夫(PAS)阳性测定的糖原沉积。

(G)肾内足细胞足突密度，提示肾的完整性和功能。

有基于此，安田及其同事提出:“这项研究提供了NMN治疗遗留效应的证据，以及短期NMN补充抑制糖尿病肾病的长期进展。这些发现表明NMN是一种潜在的糖尿病肾病预防性治疗方法。”

最近一项针对老年男性的临床研究首次表明，服用NMN可提高血液中NAD+水平，改善肌肉力量和其他各项指标。

关键词：

·NMN提高65岁以上男性血液NAD+和NAD+代谢物水平。

·补充250 mg NMN 12周可增强肌肉功能和灵活性。

为了研究NMN补充剂是否有助于人类克服与年龄相关的老衰现象，科学家也加紧了研究的步伐。

山内博士和来自东京大学的同事们共同署名在研究广场上发表了一篇非同行评议的期刊文章，表明每天口服250毫克NMN可以显著提高65岁以上男性的NAD+水平，并改善他们的肌肉性能。具体来说，补充NMN可以增加他们在30秒内从椅子上站起来的次数，提高行走速度，提高握力。这项研究为NMN在啮齿类动物等动物身上发现的健康益处转化为人类提供了补充证据。

山内说:“我们的报告说明，为健康的老年男性补充每天250毫克的NMN，持续12周是安全，且人体耐受性良好的。补充NMN显著增加了他们在全血中发现的NAD+和NAD+代谢物。此外，NMN还能改善肌肉力量和体能表现。因此，长期口服NMN可能是预防年龄相关肌肉疾病的有效策略。”

12周连续服用NMN人体耐受良好

山内和同事在测试NMN如何能有效改善老年男性的肌肉功能之前，研究小组最想知道的，是服用NMN对人体是否安全。研究小组记录了每日使用NMN，连续12周后志愿者体内显示的毒性常见血液化学测量，包括肝酶和肾功能标记物。

他们的实验室发现和预期一致：服用NMN的男性组与未服用NMN的男性组相互对照，没有发生改变，这表明服用NMN具有很好的人体耐受性。

口服NMN可增加人体的NAD+水平

先前有研究表明，补充NMN会增加老年啮齿动物血液中NAD+的水平，而较高的NAD+水平与衰老状况的改善相关。因此，山内和同事还测试了补充NMN是否会增加老年男性血液中NAD+的水平。

结果他们发现，连续12周补充NMN显著增加了与试者血液中的NAD+水平，这是所有研究中第一个显示口服NMN能增加人类血液中NAD+水平的实验室结果。

山内博士说:“这是第一个报告连续使用NMN能显著增加全血中NAD+和NAD+代谢物的临床试验。”

进一步的分析还表明，NMN的补充通过直接促进NMN向NAD+的转化，而NMN的代谢物则通过一个独立的NAD+合成途径（通过从头合成）来改善NAD+的代谢。这些发现开启了NMN通过激活多个NAD+生物合成途径来加大NAD+产能的可行性。

如上图所示：在每日服用NMN 12周后，血液NMN水平显著升高(A)， NAD+水平显著升高(B)。这些实验室发现首次证明长期服用NMN的确能增加人体血液中的NAD+水平。03NMN增强65岁及以上男性的肌肉力量

为了弄清NMN诱导的NAD+水平提升是否能改善身体功能，山内和同事测试了老年人肌肉力量和表现。他们发现，NMN显著提高了肌肉力量的几个具体指标：行走速度、握力和30秒内从椅子上起立的次数。结果表明，在健康的老年男性中，口服NMN补充12周可以显著改善肌肉力量和机能。

每天服用NMN连续12周，可显著提高行走速度、握力和在30秒内从椅子起立的次数。

行走速度(步态速度)(米/秒)大幅增加，如左上象限所示。左下象限显示，在补充NMN六周后，30秒内从椅子上站起来的次数显著增加。右下象限的左手握力也随着NMN的补充而显著增加。这些发现表明NMN改善肌肉运动和功能。

山内说:“试验显示，每天口服补充250毫克NMN是安全的，是一种耐受性良好的促进健康老年男性NAD+代谢的有效策略。此外，我们对补充NMN对生理功能影响的探索性分析表明，NMN能够改善肌肉力量，这是衰老的一个重要临床指标。”

NMN如何改善肌肉功能?

虽然研究发现显示长期补充NMN可以促进机体的肌肉健康，但没有证据表明这些作用的具体机制。更重要的是，这项研究是在一个小规模的健康老年人中进行的。

为了得出确定的NMN可以提高人体NAD+水平，改善肌肉力量的结论，研究就必须在包括女性在内的更大的成人群体中反复进行。

尽管如此，这是NMN在临床上被证实具有抗衰老效果的重要一步，因为它是一个很有象征意义的指标，表明在啮齿动物中发现的NMN的一些抗衰老作用可以延伸到人类。

在另一项研究中也使用了每天补充250毫克NMN的方式，结果表明NMN可以改善老年妇女的肌肉胰岛素敏感性。

因此，对于老年人来说，每天250毫克可能是有效剂量，而一个针对日本男性的研究则表明，每天500毫克也是可以耐受的。

那么，现在的问题仍然是，是否可以在安全耐受的更高剂量下看到NMN抗衰老的进一步的好处。

资料来源：

Masaki Igarashi, Masaomi Miura, Yoshiko Nakagawa-Nagahama et al. Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle motility in healthy old men, 09 June 2021, PREPRINT (Version 1) available at Research Square [https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-455083/v1]

随着现代医学和公共卫生的进步，人类的寿命越来越长。根据联合国经济和社会事务部(DESA)的《2019年世界人口展望》（World Population Prospects 2019）预测：未来30年，全世界80岁以上的人口数量将比2019年增加两倍。

寿命预期的增长并不能保证老年生活的健康、快乐。随着年龄的增长，我们的身体会变虚弱，更容易感染疾病。所以科学家正在研究具有抗衰老效果的营养分子，这些分子不仅能帮助我们寿命更长，而且老年生活更富有健康活力。

人体的细胞内能产生一种重要的分子——烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，也就是大家都熟悉的NAD+。

NAD+的功能很多，但其中最重要的是促进产生维持细胞功能所需的能量，并激活修复受损DNA的蛋白质。随着年龄的增长，细胞内产生这种分子的能力会降低。

科学家认为，随着年龄的增长，NAD+的下降是我们面临许多与健康有关的问题的生理基础。由此他们推测，如果我们能遏制NAD+的损失，也许能帮助我们活得更久，同时保持健康。

维持细胞内NAD+健康水平的方法之一是补充NAD+的前体烟酰胺单核苷酸(NMN)。所有的细胞化合物都是在细胞内以类似化工厂装配线的方式自动制造的，每种成分都是下一种成分的前体。所以细胞要产生更多的NAD+，就需要更多像NMN这样的原料。

NMN进入细胞能产生出NAD+，促进细胞提供正常生理功能所需的能量，使人体在老年期依然保持活力，避免迅速衰弱。另外，NAD+在激活维持DNA完整性的蛋白质方面也起着关键作用。所以NAD+在维持细胞活力方面起着核心作用，NMN的潜在人体益处延伸到几乎所有的身体系统。下面列举一些典型效用。

我们日常行动依靠骨骼肌，骨骼肌的反应和力量决定我们行动时的稳定性和力度。为了保持强壮和良好的体能，这些肌肉每天都必须消耗大量的关键能量分子，如葡萄糖、脂肪酸等并产生代谢物。为了分化这些代谢物分子需要NAD+，所以人体需要为肌肉稳定供应NAD+的原料，如NMN分子。

在实验室针对小鼠的研究表明，NMN可以防止许多与衰老相关的衰弱表征，如血管硬化、氧化应激、细胞持续分裂的能力，甚至可以改变我们的基因的活跃程度，也就是科学家们所说的基因表达。

提高肌肉耐力和力量

研究表明，长期喂食NMN的小鼠具有更好的基础代谢，且没有发现明显的副作用。随着年龄的增长和自身NAD+供应量的下降，我们改善肌肉健康的效益会变得越来越显著。

骨骼肌可以通过放松得到休息。但心脏的肌肉不仅不能休息，甚至不能减慢跳动的节奏，否则就会引发严重的健康问题。所以可想而知，心脏对能量的需求是多么大。为了保持它的运行，心脏的肌肉细胞需要尽可能地制造NAD+。从而也需要NMN的稳定供应。

肥胖与一系列健康危机有关，肥胖的治疗也非常困难。医学界至今对肥胖以及糖尿病和代谢综合征等相关疾病没有简单的治疗方法。虽然通过生活方式的调整，如高强度锻炼和健康的饮食，但其中的痛苦只有当事人自己懂。

在实验室小鼠研究中，NMN显示了一种类似于节食限制卡路里摄取(CR)的附带效果。尽管CR对衰老和健康有很多好处，但节食是一种很难长期保持的方法。所以模拟它的好处而不坚持极端的饮食习惯无疑是有益的。

NMN合成的NAD+激活了一组名为sirtuins的蛋白质。Sirtuins被认为是我们健康长寿的守护者，在保持DNA完整性方面发挥着关键作用。我们的细胞每次分裂，染色体末端的DNA都会变短一点。最终在某一时间节点，这种分裂效果开始损害我们的基因。Sirtuins通过稳定DNA末端(科学上称为端粒)减缓了这一过程。sirtuins发挥能力依赖NAD+。最近的研究表明，给小鼠喂食NMN可以激活sirtuins，从而使DNA端粒更加稳定，间接减少基因突变造成肿瘤发生的可能。

一言以蔽之，没有线粒体我们就无法生存。这些独特的细胞结构被称为细胞的发电厂。它们将我们摄取的食物转化为细胞能使用的能量。NAD+在这一过程中展现了核心作用。在现实中，NAD+缺失导致的线粒体异常甚至可能导致神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症。在小鼠身上进行的研究表明，补充NMN可以挽救一些线粒体功能障碍所引发的神经系统疾病。

动物研究表明，增加NAD+水平可以逆转各种与年龄有关的疾病，如心脏病、糖尿病和神经退行性变。这种分子的增加甚至延长了酵母、蠕虫和老鼠的寿命。NMN在动物体内促进NAD+的能力及其促进健康的特性让科学家们相信了这种分子的治疗潜力。现在，科学家们开始进行临床试验，以了解NMN是否安全，我们应该服用多少，以及它对我们的身体有什么影响。

NMN安全性的临床试验

一个国际研究团队在日本对NMN进行了首次人类临床研究，以调查这种分子的安全性。尽管一期临床试验的规模很小，但研究表明，口服500mg NMN对人体是安全的，这意味着NMN作为一种潜在的治疗策略对人体是安全的。该研究结果发表在2019年11月的《内分泌》杂志上。

而现在NMN作为一种膳食补充剂的安全性已在许多FDA批准的临床试验中得到证实。

在世界卫生组织(世卫组织)注册的其他临床试验也在审查NMN的安全性和有效性。在美国，华盛顿大学医学院的研究人员正在进行一项临床试验，以测试NMN对心血管和代谢健康的影响，即每天服用250毫克。布莱根妇女医院(Brigham and Women ‘s Hospital)的另一项临床研究也在测试这种补充剂对身体的影响以及是否有任何副作用。

虽然研究人员还需要进行更多的研究来确定对人体有效的剂量，但其他NAD促进剂的临床试验已经表明，每天服用口服补充剂可以刺激健康的中老年人的NAD+代谢。

科学家也在使用NMN吗?

虽然临床研究仍在进行中，一些科学家对NAD+对衰老的益处有足够的信心，并开始服用NMN补充剂。

研究衰老问题的哈佛大学教授大卫·辛克莱(David Sinclair)在“乔·罗根的经历”(The Joe Rogan Experience)播客上谈到了服用NMN来保持健康和防止衰老。辛克莱每天服用1克NMN，以及其他补充剂，包括白藜芦醇，二甲双胍和阿司匹林。当被问及这些补充剂是否有什么缺点时，辛克莱说，到目前为止，除了胃不舒服，他还没有经历过其他任何事情，对他来说，“任何事情都比即将发生的事情好”——衰老。

补充NMN的副作用

目前，尚无关于烟酰胺单核苷酸对人体有副作用的文献记载。研究人员对啮齿动物的NMN进行了大量研究，结果显示NMN对新陈代谢、脑功能、肝脏、皮肤、肌肉、骨骼结构、心脏健康、生殖、免疫和寿命都有积极影响。对小鼠的长期研究也显示，在12个月的干预期内，没有毒性，没有严重的副作用，也没有增加死亡率。

一项关于人体内NMN的单一研究表明，单次口服100、250和500毫克NMN没有安全问题。单次口服NMN 5小时后，科学家发现心率、血压、血氧水平或体温没有变化。实验室对血液的分析没有显示出明显的变化，除了血液中四种分子的水平在正常范围内。这项研究还测量了睡眠质量，发现摄入NMN前后没有负面效应的差异。

科学家需要对人类使用NMN进行进一步的研究，以确定其副作用是否来自于食用NMN。科学家可以观察超过500毫克的剂量，以确定它们是否会引起副作用。研究还可以研究长期摄入NMN是否会导致副作用。

积极的NMN临床试验

由于NMN在各种人类疾病的小鼠模型中有好处，已经进行了一些NMN的临床试验来研究其临床适用性。

对NMN未来研究开发的展望

千年来，世界各国的皇帝和国王都掘地三尺，派使者到达世界的每一个角落，希望能够找到青春之泉。现在这个故事的结局依然成迷，但如今出发寻找青春泉水的不是国王的使者，而是科学家。

对动物的研究表明，NMN在促进NAD+和抗衰老方面具有良好的表现。研究人员正在进行临床试验，研究这种分子在人体中的安全性和有效性。随着机构和私人机构纷纷投入抗衰老领域的研究，研究人员很快就会得到答案。对科学家来说，最终目标是开发出减缓、停止甚至逆转衰老的治疗方法，让人们过上长寿且精力充沛的幸福生活。