分类： 内科综合

Nature | 应对抗生素耐药性危机：五大策略助力抗生素革命

在抗生素发现近一个世纪后，抗生素耐药性（antibiotic resistance）危机正逐步成为全球公共卫生的重大挑战。抗生素曾经在对抗细菌感染的战争中帮助人类取得了重要胜利，但随着时间的推移，细菌逐渐演变出抵抗这些药物的能力。近年来，新抗生素的发现越来越少，而现有抗生素的有效性也在逐渐减弱，使得开发新型抗生素的难度和成本不断增加。世界卫生组织（WHO）数据显示，2019年全球约有127万人因抗药性感染死亡，预计到2050年，每年因抗药性感染导致的死亡人数可能高达1000万。

8月13日Nature杂志的报道“Five ways science is tackling the antibiotic resistance crisis”，介绍了研究人员在应对抗生素耐药性危机方面所采取的五种创新策略。这些策略包括通过人工智能（AI）加速新抗生素的发现、利用自然产物开发针对特定细菌的窄谱抗生素、探索药物组合疗法以增强抗菌效果、通过免疫调节减少抗生素的使用、以及提升诊断技术以快速识别感染病原体和耐药性。这些方法不仅旨在加快新抗生素的开发，还试图减缓细菌耐药性的扩散，为人类与微生物之间的军备竞赛带来新的希望。

研究者们相信，通过多管齐下的方式，可以逐步扭转当前不利的局面，甚至可能进入一个新抗生素的发现速度超过耐药性进化速度的新时代。然而，要实现这一目标，需要全球科学界的广泛合作以及大量的资源投入。

抗生素自近一个世纪前被发现以来，一直是人类对抗细菌感染的强有力武器。然而，随着时间的推移，细菌逐渐进化出对抗生素的抵抗力，导致抗生素耐药性（antibiotic resistance）问题的日益严重。根据《柳叶刀》（Lancet）的研究，2019年，全球约有127万人因耐药性感染而死亡，预计到2050年，这一数字可能会飙升至每年1000万人。

为应对这一日益严重的全球健康危机，研究人员正在采取多种策略，以期逆转当前不利的局面。这些策略包括开发新型抗生素、利用人工智能（AI）加速药物发现、通过组合疗法增强抗菌效果、利用免疫调节减少抗生素的使用，以及提升诊断技术的精准性和速度。

新型抗生素的发现

抗生素的发现曾经依赖于从土壤微生物，特别是放线菌（Actinomyces）中提取的天然产物。然而，随着时间的推移，能够有效对抗新型细菌的抗生素越来越难以发现。为了突破这一瓶颈，研究人员开始重新审视那些在过去可能被忽略的抗菌分子。例如，一种由放线菌产生的化合物，hygromycin A，因其在多数微生物中难以进入细胞而未被广泛应用。然而，研究人员发现这种化合物对导致莱姆病的细菌Borrelia burgdorferi具有特异性杀伤力，这一发现为该药物的重新开发提供了契机。

另一个突破性进展是teixobactin的发现，这是一种由难以培养的微生物产生的抗生素，能够通过阻止细菌细胞壁的形成来杀死细菌。目前，teixobactin正在进行动物毒性测试，有望很快进入人体试验阶段。

人工智能的应用

在抗菌药物的发现过程中，人工智能（AI）正在发挥越来越重要的作用。研究人员利用AI来筛选数百万种已知化合物，以预测其中哪些分子可能具有抗菌潜力。例如，研究团队发现了一种名为halicin的化合物，最初被认为是一种治疗糖尿病的药物，但后来发现其能够干扰病原体的能量产生过程，成功治疗了感染耐药性细菌的小鼠。

此外，AI还被用于生成新的化合物，研究人员已开始合成并测试这些新物质，期望这些新型抗生素能够延缓细菌产生耐药性的速度。

组合疗法

组合疗法是一种通过同时使用多种药物来对抗细菌的方法，已在治疗结核病等疾病中广泛应用。这种方法的潜力还在于发现新的药物组合，尤其是那些能够相互协同作用，或阻止细菌对任一药物产生耐药性的组合。此外，组合疗法还可以包含一些单独无效，但能增强抗生素效力的分子。例如，一些化合物能够干扰细菌形成的生物膜，使得抗生素或免疫细胞能够更容易地杀死细菌。

免疫调节

除了开发新的抗生素和辅助分子外，研究人员还在探索如何通过调节人体免疫系统来减缓耐药性的传播。例如，通过重调免疫反应，使得身体能够更有效地应对感染，从而减少对抗生素的需求。英国纽卡斯尔大学的研究人员发现，当患者因使用呼吸机而感染肺炎时，其白细胞通常吞噬微生物的能力减弱。研究人员正在测试一种名为GM-CSF的天然免疫调节剂，旨在增强这些低迷的吞噬细胞的功能。

精准诊断技术

快速准确的诊断对于减少抗生素的使用以及减缓耐药性的进化至关重要。Paulsson团队正在开发一种基于微流控技术的诊断方法，能够在不到十分钟的时间内从血液样本中得出诊断结果，并提供抗生素耐药性分析。这种技术有望显著缩短抗生素的开发时间。

总之，抗生素耐药性危机是一个复杂且紧迫的问题，需要多种策略的综合运用。研究人员的这些创新努力，不仅有望减缓耐药性的扩散，还可能开启一个抗生素发现的新纪元，使人类在与微生物的竞赛中重新占据上风。

FDA加速批准Livdelzi (seladelpar)治疗原发性胆道胆管炎

吉利德科学公司(Nasdaq: GILD)今天宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已加速批准Livdelzi (seladelpar)联合熊去氧胆酸(UDCA)治疗原发性胆管炎(PBC)，用于对UDCA反应不足的成人，或用于无法耐受UDCA的患者的单药治疗。不建议患有失代偿性肝硬化的人使用Livdelzi。

加速批准主要基于关键安慰剂对照3期RESPONSE研究的数据。在该研究中，62%服用Livdelzi的参与者在12个月时达到了复合生化反应的主要终点，而服用安慰剂的参与者为20%。使用Livdelzi治疗导致25%的试验参与者在12个月时碱性磷酸酶(ALP)值正常化，这是一种胆汁沉积标志物，是肝移植和死亡风险的预测因子。在任何接受安慰剂的试验参与者中都没有看到这种变化。第6个月瘙痒评分与基线的变化是关键的次要终点;与安慰剂相比，接受Livdelzi治疗的患者瘙痒症状有统计学意义上的显著减少。

FDA基于ALP的降低加速批准了Livdelzi。改善生存或预防肝失代偿事件尚未得到证实。继续批准Livdelzi用于已批准的适应症可能取决于验证性试验中临床获益的验证和描述。

“越来越多的人被诊断出患有PBC，影响着不同年龄、性别、种族和民族的人。PBC组织主席Carol Roberts说:“PBC患者有共同的症状，包括持续瘙痒或皮肤爬行的感觉，以及因夜间瘙痒而变得更糟的衰弱性疲劳。”“一种新的治疗选择的可用性可以帮助减轻这种强烈的瘙痒，同时还可以改善活动性肝病的生物标志物，这对我们的社区来说是一个里程碑。”

PBC是一种罕见的胆管慢性自身免疫性疾病，影响了大约13万美国人，主要是女性，如果不治疗，可导致肝损伤和可能的肝功能衰竭。这种疾病目前无法治愈。

Livdelzi是一种口服过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)受体激动剂，或称delpar，旨在挑战目前的PBC治疗标准，对于许多对治疗反应不足的患者来说，这一标准达不到要求，使他们面临持续肝损伤的风险。迄今为止，Livdelzi已经在其强大的开发项目中证明了持续的有效性和安全性，包括能够使一些PBC患者的ALP水平正常化。

鉴于ALP水平被认为是PBC疾病进展的重要替代标志物，提供者正在将ALP正常化视为治疗目标。“PBC患者多年来一直在等待治疗进展。

今天批准的Livdelzi具有独特的特点，为他们提供了一个重要的新选择，”吉利德科学公司董事长兼首席执行官Daniel O ‘Day说。我们期待着利用吉利德在肝病方面的长期专业知识，将这种有希望的新疗法带给所有可能受益的人。”RESPONSE研究，以及其他包括长期开放标签ASSURE研究和前期研究在内的研究，共同代表了500多名PBC患者使用Livdelzi的经验。

正在进行的研究包括验证性iii期AFFIRM研究，这是一项随机、安慰剂对照的验证性研究，旨在评估Livdelzi对PBC所致代偿性肝硬化患者临床结局的影响。在RESPONSE研究中，Livdelzi单独或与UDCA联合口服，每日一次，可降低PBC疾病的关键生物标志物，并有助于减少瘙痒(慢性瘙痒)，这是PBC患者的常见症状，可显着损害生活质量。

在3期临床试验中，Livdelzi是唯一一种在瘙痒和与疾病进展风险相关的胆汁淤积标志物方面表现出统计学显著和持久改善的药物。研究的主要终点是12个月时的复合生化反应，其中生化反应的定义是ALP低于正常上限(ULN)的1.67倍，ALP比基线下降大于或等于15%，总胆红素小于或等于ULN。第12个月的ALP正常化(即ALP小于或等于ULN)和第6个月瘙痒评分与基线的变化是关键的次要终点。最常见的不良事件是头痛、腹痛、恶心、腹胀(肿胀)和头晕(Livdelzi组中≥5%的试验参与者报告的发生率高于安慰剂组)。研究人员确定，没有与治疗相关的严重不良事件(SAEs)。

资料来源：

Source: Gilead Sciences, Inc.